راهنمای کاربردی و جامع استاندارد ISO 10993-7: باقیمانده‌های استریل‌سازی با اتیلن اکسید
مقدمه
اتیلن اکسید (EO یا EtO) یکی از پرکاربردترین روش‌های استریل‌سازی تجهیزات پزشکی است، به‌ویژه برای محصولاتی که تحمل گرما یا پرتو را ندارند؛ مانند سرنگ‌ها، کاتترها، ست‌های سرم، دستگاه‌های پلاستیکی، ست‌های جراحی و بسیاری از تجهیزات الکترونیکی حساس. مشکل اینجاست که EO ماده‌ای سمی، تحریک‌کننده، ژنوتوکسیک و سرطان‌زا است و پس از فرایند استریل‌سازی، مقداری از آن و محصولات جانبی‌اش ممکن است در محصول باقی بماند.
استاندارد ISO 10993 پارت 7 دقیقاً برای پاسخ به همین پرسش نوشته شده است: چه مقدار باقیمانده اتیلن اکسید و محصولات جانبی آن برای بیمار قابل قبول است و چگونه باید آن را اندازه‌گیری و ارزیابی کرد؟
در این مقاله، هدف و دامنه استاندارد، محدودیت‌های مجاز، روش‌های آزمون، نحوه محاسبه و ارزیابی، ارتباط با سایر استانداردها و اشتباهات رایج را به‌صورت کاربردی بررسی می‌کنیم.
ISO 10993-7 چیست؟
عنوان رسمی این استاندارد:
Biological evaluation of medical devices — Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
یعنی «ارزیابی بیولوژیکی تجهیزات پزشکی – بخش ۷: باقیمانده‌های استریل‌سازی با اتیلن اکسید». این استاندارد یکی از بخش‌های مجموعه بزرگ ISO 10993 است که چارچوب ارزیابی زیست‌سازگاری تجهیزات پزشکی را تعریف می‌کند.
نسخه‌ها و اصلاحیه‌ها
- نسخه اول (۱۹۹۵): محدودیت‌ها بر اساس غلظت (ppm) و جرم دستگاه تعریف می‌شدند.
- نسخه دوم (۲۰۰۸): رویکرد به «دوز تحمل‌پذیر برای بیمار» (Tolerable Contact Limit) تغییر کرد و مبنای ارزیابی ریسک شد.
- اصلاحیه Amd 1:2019: ملاحظات مربوط به نوزادان و شیرخواران و کاربرد محدودیت‌ها برای آن‌ها را وارد کرد.
نکته: همیشه پیش از استفاده، آخرین نسخه معتبر استاندارد و فهرست استانداردهای شناخته‌شده در بازار هدف (مانند FDA یا اتحادیه اروپا) را بررسی کنید.
دامنه کاربرد استاندارد
این استاندارد موارد زیر را پوشش می‌دهد:
- باقیمانده اتیلن اکسید (EO) و اتیلن کلروهیدرین (ECH) در تجهیزات پزشکی استریل‌شده با EO
- تعیین حدود مجاز مواجهه بیمار
- روش‌های استخراج و آنالیز باقیمانده‌ها
- راهنمای ارزیابی و گزارش‌دهی نتایج
این استاندارد موارد زیر را پوشش نمی‌دهد:
- مواجهه شغلی کارکنان (ایمنی محیط کار)
- انتشار EO در محیط زیست
- اعتبارسنجی خود فرایند استریل‌سازی (این موضوع در ISO 11135 است)
چرا باقیمانده EO خطرناک است؟
اتیلن اکسید به‌دلیل واکنش‌پذیری بالا، میکروارگانیسم‌ها را از بین می‌برد؛ اما همین ویژگی برای بافت انسان هم مضر است. اثرات شناخته‌شده شامل موارد زیر است:
- تحریک پوست، چشم و مخاط
- واکنش‌های حساسیتی و التهابی
- اثرات ژنوتوکسیک و جهش‌زایی
- سرطان‌زایی (EO از سوی IARC در گروه ۱، یعنی سرطان‌زا برای انسان طبقه‌بندی شده است)
- هموليز و آسیب‌های موضعی در تماس با خون
محصولات جانبی مهم
۱. اتیلن کلروهیدرین (ECH): در اثر واکنش EO با یون کلرید (مثلاً در PVC یا مواد حاوی نمک) ایجاد می‌شود و به‌طور مستقیم در ISO 10993-7 محدودیت دارد.
۲. اتیلن گلیکول (EG): در اثر واکنش EO با آب تشکیل می‌شود. در نسخه فعلی استاندارد برای EG محدودیت عددی مشخص نشده است، اما در صورت ایجاد ریسک، سازنده باید آن را با ارزیابی سم‌شناسی (مثلاً بر اساس ISO 10993-17 و ISO 10993-18) بررسی کند.
مفاهیم کلیدی استاندارد
۱. دسته‌بندی بر اساس مدت تماس
محدودیت‌ها به مدت تماس دستگاه با بدن وابسته است:
| دسته | مدت تماس |
|---|---|
|
تماس محدود (Limited) |
تا ۲۴ ساعت |
| تماس طولانی (Prolonged) |
بیش از ۲۴ ساعت تا ۳۰ روز |
|
تماس دائم (Permanent) |
بیش از ۳۰ روز |
اگر دستگاهی در بیش از یک دسته قرار گیرد، سخت‌گیرانه‌ترین دسته ملاک است. برای مثال، دستگاهی که ممکن است گاهی کوتاه‌مدت و گاهی بلندمدت استفاده شود باید بر اساس دسته بلندمدت ارزیابی شود.
۲. حد مواجهه قابل تحمل (TCL)
استاندارد برای هر دسته، حداکثر مقدار قابل قبول مواجهه بیمار را بر حسب میلی‌گرم تعیین می‌کند. مقادیر شاخص نسخه ۲۰۰۸ (برای بیماران بالغ) به این شرح است:
برای اتیلن اکسید (EO):
|
مدت تماس |
حد مجاز |
|---|---|
| محدود |
حداکثر ۴ میلی‌گرم |
|
طولانی |
۴ میلی‌گرم در ۲۴ ساعت اول و ۶۰ میلی‌گرم در ۳۰ روز اول |
| دائم |
۴ میلی‌گرم در ۲۴ ساعت اول، ۶۰ میلی‌گرم در ۳۰ روز اول و ۲٫۵ گرم در طول عمر (میانگین حدود ۰٫۱ میلی‌گرم در روز) |
برای اتیلن کلروهیدرین (ECH):
|
مدت تماس |
حد مجاز |
|---|---|
| محدود |
حداکثر ۹ میلی‌گرم |
|
طولانی |
۹ میلی‌گرم در ۲۴ ساعت اول و ۶۰ میلی‌گرم در ۳۰ روز اول |
| دائم |
۹ میلی‌گرم در ۲۴ ساعت اول، ۶۰ میلی‌گرم در ۳۰ روز اول و ۱۰ گرم در طول عمر (میانگین حدود ۲ میلی‌گرم در روز) |
هشدار: اعداد بالا برای درک کلی ارائه شده‌اند. برای گزارش‌ها، فایل فنی و ارسال به مراجع نظارتی، همیشه مقادیر را مستقیماً از متن رسمی آخرین نسخه استاندارد تأیید کنید.
۳. حالت‌های خاص و محدودیت‌های ویژه
برای برخی تجهیزات حساس‌تر، استاندارد محدودیت‌ها یا ملاحظات مخصوص دارد؛ از جمله لنزهای داخل چشمی (IOL)، تجهیزات داخل رحمی و تجهیزاتی که در تماس مستقیم با خون یا بافت‌های بسیار حساس هستند. همچنین برای نوزادان و شیرخواران، اصلاحیه ۲۰۱۹ تأکید می‌کند که حدود عمومی بالغین ممکن است کافی نباشد و باید با ارزیابی ریسک مبتنی بر وزن بدن توجیه شود.
۴. امکان استفاده از ارزیابی ریسک جایگزین
اگر مقدار اندازه‌گیری‌شده از حدود استاندارد بیشتر باشد، سازنده می‌تواند با یک ارزیابی ریسک سم‌شناسی مستند (مطابق ISO 10993-17) حد جایگزین را توجیه کند؛ اما این مسیر نیازمند استدلال علمی قوی است و معمولاً با دقت بیشتری توسط مراجع نظارتی بررسی می‌شود.
روش‌های استخراج (Extraction)
برای اندازه‌گیری باقیمانده، ابتدا باید EO و ECH را از محصول استخراج کرد. استاندارد سه رویکرد اصلی را معرفی می‌کند:
۱. استخراج کامل (Exhaustive Extraction)
نمونه آن‌قدر استخراج می‌شود تا مقدار ماده در استخراج‌های بعدی ناچیز شود؛ در عمل تا جایی که مقدار استخراج بعدی حدود ۱۰٪ یا کمتر از استخراج اول باشد. این روش بیشترین مقدار ممکن باقیمانده را تخمین می‌زند و محافظه‌کارانه‌ترین روش است. مناسب برای ارزیابی بدترین حالت.
۲. استخراج شبیه‌سازی‌شده کاربرد (Simulated-Use Extraction)
استخراج در شرایطی انجام می‌شود که کاربرد بالینی واقعی را تقلید می‌کند؛ از نظر نوع مایع، دما، مدت و سطح تماس. این روش واقع‌بینانه‌تر است و در بسیاری از موارد مقادیر کمتری گزارش می‌دهد.
۳. استخراج اغراق‌شده (Exaggerated Extraction)
شرایط شدیدتر از کاربرد واقعی (مثلاً مدت یا دمای بیشتر) برای ایجاد حاشیه ایمنی به‌کار می‌رود. اگر مقدار حتی در این حالت زیر حد مجاز بماند، ارزیابی بسیار مطمئن‌تر خواهد بود.
انتخاب روش مناسب
انتخاب روش باید بر اساس نوع محصول، نحوه استفاده، مدت تماس و میزان ریسک انجام شود و در گزارش، دلیل انتخاب به‌صورت مستند توجیه گردد. برای جزئیات آماده‌سازی نمونه، نسبت سطح به حجم و انتخاب حلال، به ISO 10993-12 مراجعه کنید.
روش‌های آنالیز
رایج‌ترین روش برای اندازه‌گیری EO و ECH، کروماتوگرافی گازی (GC) است، معمولاً با آشکارساز FID یا در صورت نیاز MS (و گاهی تکنیک Headspace). نکات مهم:
- اعتبارسنجی روش: حد تشخیص (LOD)، حد کمّی‌سازی (LOQ)، خطی بودن، تکرارپذیری و درصد بازیابی (Recovery) باید ثابت شود.
- استانداردهای کالیبراسیون معتبر و ردیابی‌پذیر استفاده شود.
- آزمایشگاه صلاحیت‌دار: ترجیحاً آزمایشگاه دارای گواهی ISO/IEC 17025.
- کنترل خطا: از آلودگی متقابل، تبخیر و تماس نمونه با هوا جلوگیری شود؛ چون EO فرار است و نمونه‌برداری نادرست نتایج را به‌شدت تغییر می‌دهد.
گام‌به‌گام ارزیابی مطابق ISO 10993-7
گام ۱: تعریف دسته تماس. مدت تماس واقعی و محتمل دستگاه را مشخص کنید (محدود، طولانی یا دائم) و در صورت تردید، دسته سخت‌گیرانه‌تر را انتخاب کنید.
گام ۲: شناسایی بدترین حالت. بزرگ‌ترین اندازه، بیشترین جرم، بیشترین تعداد قطعه در یک بار استفاده و بالاترین ظرفیت جذب EO (مانند پلیمرهای جاذب) را در نظر بگیرید. گاهی گروه‌بندی خانواده محصولات با توجیه علمی ممکن است.
گام ۳: برنامه‌ریزی آزمون. روش استخراج، زمان نمونه‌برداری پس از استریل‌سازی و تعداد نمونه را مشخص کنید. نمونه‌ها باید از چرخه‌ها و لات‌های معرف باشند و زمان‌بندی آنالیز با زمان واقعی انتشار محصول (مثلاً پس از پایان تهویه) همخوانی داشته باشد.
گام ۴: انجام استخراج و آنالیز. با روش معتبرسازی‌شده انجام شود و تمام داده خام، کروماتوگرام‌ها و محاسبات نگهداری گردد.
گام ۵: محاسبه دوز بیمار. مقدار باقیمانده هر دستگاه (mg) محاسبه می‌شود. اگر در یک رویه چند دستگاه استفاده می‌شود، مجموع مواجهه از همه دستگاه‌ها باید در نظر گرفته شود. برای مواجهه روزانه یا طولانی‌مدت، مقدار کاهش باقیمانده در طول زمان (دفع و تهویه) نیز می‌تواند مدل شود.
گام ۶: مقایسه با حدود مجاز. نتیجه با TCL مربوط به دسته تماس مقایسه می‌شود. اگر کمتر باشد، دستگاه پذیرفته است؛ در غیر این صورت باید اقدام اصلاحی یا ارزیابی ریسک تکمیلی انجام شود.
گام ۷: مستندسازی. گزارش نهایی شامل مشخصات محصول، روش‌ها، نتایج، محاسبات، نتیجه‌گیری و پیوست داده‌های خام باشد و به پرونده فنی (Technical File) یا Design History File پیوست شود.
عوامل مؤثر بر مقدار باقیمانده EO
مقدار باقیمانده به عوامل زیادی بستگی دارد که شناخت آن‌ها برای کنترل فرایند ضروری است:
- جنس ماده: پلیمرهایی مانند PVC، پلی‌یورتان، لاستیک و سیلیکون EO را جذب می‌کنند و دیرتر آزاد می‌کنند.
- ضخامت و جرم دستگاه
- نوع بسته‌بندی و نفوذپذیری آن به گاز
- غلظت EO، دما، رطوبت و زمان تماس در چرخه استریل‌سازی
- زمان و شرایط تهویه (Aeration) پس از استریل‌سازی
- چیدمان بار در محفظه و چگالی آن
- شرایط نگهداری پس از استریل‌سازی (دما و تهویه انبار)
- وجود کلرید در محصول که منجر به افزایش ECH می‌شود
راهکارهای کاهش باقیمانده
- افزایش یا بهینه‌سازی زمان تهویه (در دمای کنترل‌شده)
- بهینه‌سازی چگالی بارگیری و الگوی چیدمان
- بازنگری در پارامترهای چرخه استریل‌سازی (غلظت، رطوبت، دما)
- انتخاب بسته‌بندی مناسب با نفوذپذیری مطلوب
- تغییر جنس مواد در صورت امکان
- تعریف حداقل زمان نگهداری قبل از ارسال (Quarantine) بر پایه داده‌های واقعی
- پایش منظم لات‌ها و مقایسه روند باقیمانده‌ها
ارتباط با سایر استانداردها
|
استاندارد |
ارتباط با ISO 10993-7 |
|---|---|
| ISO 10993-1 |
چارچوب کلی ارزیابی بیولوژیکی و تعیین اینکه کدام آزمون‌ها لازم است |
|
ISO 11135 |
توسعه، اعتبارسنجی و کنترل روزمره فرایند استریل‌سازی با EO |
| ISO 10993-12 |
آماده‌سازی نمونه و مواد مرجع |
|
ISO 10993-17 |
تعیین حدود مجاز و ارزیابی ریسک سم‌شناسی مواد قابل استخراج |
| ISO 10993-18 |
شناسایی شیمیایی مواد |
|
ISO 14971 |
مدیریت ریسک تجهیزات پزشکی |
| ISO 13485 |
سیستم مدیریت کیفیت |
اشتباهات رایج
۱. انتخاب نادرست دسته تماس و استفاده از حد سهل‌گیرانه‌تر.
۲. نمونه‌برداری از محصول در زمان نامناسب؛ مثلاً پس از ماه‌ها نگهداری، که مقدار باقیمانده را کمتر از واقعیت نشان می‌دهد.
۳. نادیده گرفتن ECH و تمرکز صرف بر
EO. ۴. اعتبارسنجی نشدن روش آنالیز یا استفاده از روشی با LOQ بالاتر از حد قابل قبول.
۵. عدم در نظر گرفتن مجموع دستگاه‌ها در یک رویه درمانی.
۶. تعمیم بی‌دلیل نتایج از یک محصول به محصول دیگر با جنس یا ابعاد متفاوت.
۷. تغییر چرخه یا بسته‌بندی بدون بازآزمایی باقیمانده.
۸. مستندسازی ناقص که در ممیزی‌ها به عدم انطباق منجر می‌شود.
پرسش‌های متداول
آیا ISO 10993-7 فقط برای محصولات جدید است؟ خیر. هر محصول استریل‌شده با EO که در تماس با بیمار باشد، باید به‌صورت پیوسته شواهدی از انطباق داشته باشد. هر تغییر مهم در مواد، بسته‌بندی یا چرخه نیازمند بازنگری است.
آیا همه لات‌ها باید آزمون شوند؟ بسته به برنامه کنترل کیفیت. اغلب تولیدکنندگان در مرحله اعتبارسنجی آزمون جامع انجام می‌دهند و سپس برای تولید روتین، پایش دوره‌ای یا آزمون لات‌محور را بر اساس ریسک و تاریخچه داده تعریف می‌کنند.
اگر محصول پس از استریل‌سازی ماه‌ها نگهداری شود، آیا باز هم آزمون لازم است؟ نقطه ارزیابی باید معرف زمانی باشد که محصول واقعاً به بیمار می‌رسد. بدترین حالت معمولاً کوتاه‌ترین زمان ممکن بین پایان تهویه و مصرف است.
آیا گذراندن این استاندارد برای زیست‌سازگاری کافی است؟ خیر. استاندارد ISO 10993 پارت 7 فقط باقیمانده‌های استریل‌سازی را پوشش می‌دهد. سایر آزمون‌های سایتوتوکسیسیتی، حساسیت، تحریک، پیرووژنی و غیره باید طبق ISO 10993-1 جداگانه ارزیابی شوند.
چک‌لیست اجرایی
- دسته تماس دستگاه به‌درستی تعیین شده است.
- محصول بدترین‌حالت و گروه‌بندی خانواده توجیه شده است.
- روش استخراج متناسب با کاربرد انتخاب و توجیه شده است.
- روش GC برای EO و ECH اعتبارسنجی شده است.
- زمان نمونه‌برداری با شرایط واقعی انتشار محصول همخوان است.
- مجموع مواجهه بیمار محاسبه شده است.
- نتایج با حدود آخرین نسخه استاندارد مقایسه شده است.
- ملاحظات ویژه (نوزادان، تجهیزات خاص) بررسی شده است.
- گزارش کامل و داده‌های خام در پرونده فنی نگهداری می‌شود.
- برنامه بازنگری در صورت تغییر مواد، بسته‌بندی یا چرخه تعریف شده است.
جمع‌بندی
استاندارد ISO 10993 پارت 7 ابزار اصلی اثبات این است که دستگاه استریل‌شده با EO، از نظر باقیمانده‌های شیمیایی برای بیمار ایمن است. موفقیت در انطباق با این استاندارد به سه رکن بستگی دارد: انتخاب صحیح دسته تماس و بدترین حالت، آزمون معتبر و قابل ردیابی، و مستندسازی دقیق ارزیابی ریسک. همچنین برای تکمیل انطباق، این استاندارد باید در کنار ISO 11135، ISO 10993-1 و ISO 14971 در چارچوب یک سیستم کیفیت یکپارچه به‌کار گرفته شود.
