استاندارد ISO 10993-18 چیست؟
راهنمای جامع مشخصه‌یابی شیمیایی تجهیزات پزشکی و کاربرد آن در ارزیابی زیست‌سازگاری
مقدمه
ایمنی زیستی تجهیزات پزشکی تنها به نوع ماده اولیه یا نتایج آزمون‌های زیستی محدود نمی‌شود. در بسیاری از موارد، ترکیبات شیمیایی موجود در مواد اولیه، افزودنی‌ها، ناخالصی‌ها، مواد باقی‌مانده از تولید و استریلیزاسیون یا محصولات تخریب می‌توانند در تماس با بدن آزاد شوند و بر ایمنی بیمار تأثیر بگذارند.
برای ارزیابی این خطرات، لازم است ترکیبات شیمیایی مرتبط با وسیله پزشکی تا حد امکان شناسایی شوند و در صورت نیاز، مقدار آن‌ها اندازه‌گیری شود. این اطلاعات به شناسایی خطرات زیستی بالقوه و تصمیم‌گیری درباره ضرورت آزمون‌های تکمیلی یا ارزیابی سم‌شناختی کمک می‌کنند.
استاندارد ISO 10993 پارت 18 با عنوان Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process چارچوب مشخصه‌یابی شیمیایی مواد تجهیزات پزشکی را در فرایند مدیریت ریسک ارائه می‌کند.
این استاندارد برای تولیدکنندگان تجهیزات پزشکی، آزمایشگاه‌های مشخصه‌یابی شیمیایی، متخصصان سم‌شناسی، مسئولان تضمین کیفیت و کارشناسان امور رگولاتوری اهمیت ویژه‌ای دارد؛ زیرا ارتباط میان ترکیب شیمیایی محصول، اطلاعات تحلیلی و ارزیابی زیستی را برقرار می‌کند.
برای مثال، اگر یک وسیله پزشکی از پلیمر ساخته شده باشد، ممکن است در ترکیب آن افزودنی‌ها، مونومرهای باقی‌مانده یا محصولات جانبی فرایند تولید وجود داشته باشند. مشخصه‌یابی شیمیایی می‌تواند به شناسایی این ترکیبات و تعیین مقدار آن‌ها کمک کند. سپس اطلاعات به‌دست‌آمده برای بررسی اهمیت سم‌شناختی مواد و تصمیم‌گیری درباره ایمنی محصول استفاده می‌شوند.
نکته مهم این است که شناسایی یک ماده شیمیایی لزوماً به معنی خطرناک بودن آن نیست؛ همان‌طور که شناسایی نشدن یک ماده با روش محدود نیز به معنی نبود کامل آن در محصول نیست.
آخرین نسخه استاندارد ISO 10993-18
نسخه جاری استاندارد بر اساس اطلاعات رسمی سازمان بین‌المللی استانداردسازی عبارت است از:
- ISO 10993-18:2020؛ ویرایش دوم، منتشرشده در ژانویه ۲۰۲۰.
- ISO 10993-18:2020/Amd 1:2022؛ اصلاحیه اول، منتشرشده در مه ۲۰۲۲، با موضوع تعیین عامل عدم قطعیت (Uncertainty Factor).
نسخه ۲۰۲۰ در سال ۲۰۲۵ بازبینی و تأیید شده است و طبق اطلاعات رسمی ISO همچنان نسخه جاری محسوب می‌شود. بنابراین، در تدوین روش‌های اجرایی، گزارش‌های مشخصه‌یابی شیمیایی و مستندات ارزیابی زیستی، باید متن نسخه ۲۰۲۰ همراه با اصلاحیه ۲۰۲۲ بررسی شود.
منابع رسمی:
از نظر رگولاتوری نیز باید توجه داشت که نسخه جاری ISO لزوماً به معنای پذیرش کامل و بدون محدودیت آن توسط تمام مراجع قانونی نیست. برای مثال، FDA در سپتامبر ۲۰۲۶ نسخه ISO 10993-18:2020 همراه با اصلاحیه ۲۰۲۲ را به‌صورت پذیرش جزئی (Partial Recognition) در فهرست استانداردهای اجماعی شناخته‌شده خود ثبت کرده است. در پرونده‌های بازار آمریکا باید توضیحات و محدودیت‌های اختصاصی FDA نیز بررسی شوند.
هدف اصلی ISO 10993-18 چیست؟
هدف این استاندارد، فراهم‌کردن چارچوبی برای شناسایی و در صورت لزوم اندازه‌گیری ترکیبات تشکیل‌دهنده یک وسیله پزشکی است تا اطلاعات لازم برای شناسایی خطرات زیستی و برآورد و کنترل ریسک حاصل از مواد تشکیل‌دهنده فراهم شود.
این فرایند می‌تواند به پرسش‌های زیر پاسخ دهد:
- چه ترکیباتی در مواد سازنده وسیله پزشکی وجود دارند؟
- چه موادی ممکن است در شرایط استخراج یا استفاده از وسیله آزاد شوند؟
- آیا مواد شیمیایی شناسایی‌شده برای ارزیابی زیستی اهمیت دارند؟
- چه مقدار از هر ترکیب در نمونه یا عصاره اندازه‌گیری شده است؟
- آیا روش تحلیلی برای شناسایی و اندازه‌گیری مواد مرتبط با ریسک کافی است؟
- آیا اطلاعات شیمیایی موجود برای تصمیم‌گیری درباره ایمنی محصول کفایت می‌کنند؟
- آیا انجام ارزیابی سم‌شناختی یا آزمون‌های زیستی تکمیلی ضرورت دارد؟
پاسخ به این پرسش‌ها باید متناسب با نوع وسیله، ماهیت مواد، شرایط تماس با بدن و خطرات بالقوه محصول باشد.
نکته کلیدی: ISO 10993-18 به‌تنهایی گواهی ایمنی زیستی محصول صادر نمی‌کند و انجام مشخصه‌یابی شیمیایی نیز الزاماً به معنی بی‌نیازی از آزمون‌های زیستی نیست. نتایج باید در چارچوب کلی مدیریت ریسک و ارزیابی زیستی تفسیر شوند.
مشخصه‌یابی شیمیایی تجهیزات پزشکی چیست؟
مشخصه‌یابی شیمیایی (Chemical Characterization) مجموعه‌ای از فعالیت‌های برنامه‌ریزی‌شده برای بررسی ترکیبات شیمیایی مرتبط با یک وسیله پزشکی است.
این فعالیت‌ها می‌توانند شامل بررسی اطلاعات مواد اولیه، مطالعه فرایند تولید، انتخاب شرایط استخراج، شناسایی ترکیبات، اندازه‌گیری مقدار مواد و ارزیابی کفایت داده‌های تحلیلی باشند.
مشخصه‌یابی شیمیایی با یک آزمون منفرد یکسان نیست. بسته به وسیله و خطرات مورد بررسی، ممکن است به چند روش تحلیلی مکمل نیاز باشد.
برای مثال، در یک وسیله پلیمری، ترکیبات آلی فرار ممکن است با کروماتوگرافی گازی و طیف‌سنجی جرمی بررسی شوند؛ در حالی که برای ترکیبات آلی غیرفرار، روش‌های کروماتوگرافی مایع و طیف‌سنجی جرمی می‌توانند مناسب باشند. اگر نگرانی درباره عناصر یا فلزات وجود داشته باشد، روش‌های عنصری نیز ممکن است لازم شوند.
انتخاب روش باید بر اساس ویژگی‌های شیمیایی مواد مورد انتظار، هدف مطالعه، حساسیت موردنیاز و عملکرد واقعی روش انجام شود؛ نه صرفاً بر اساس تجهیزات موجود در آزمایشگاه.
چه تجهیزاتی به مشخصه‌یابی شیمیایی نیاز دارند؟
ISO 10993-18 برای مشخصه‌یابی شیمیایی مواد و تجهیزات پزشکی دارای تماس مستقیم یا غیرمستقیم با بدن کاربرد دارد. ضرورت و دامنه بررسی به ارزیابی زیستی محصول بستگی دارد.
نمونه‌های رایج عبارت‌اند از:
- کاتترها و لوله‌های پزشکی
- سرنگ‌ها و اجزای پلیمری تجهیزات تزریقی
- کیسه‌ها و لوله‌های مورد استفاده در سامانه‌های پزشکی
- ایمپلنت‌ها و تجهیزات کاشتنی
- تجهیزات پزشکی مورد استفاده در تماس با خون
- پانسمان‌ها و مواد مورد استفاده در تماس با زخم
- تجهیزات دندان‌پزشکی و مواد ترمیمی
- تجهیزات ساخته‌شده از پلیمرها، الاستومرها، فلزات، سرامیک‌ها و مواد مرکب
- محصولاتی که در فرایند تولید یا استریلیزاسیون ممکن است ترکیبات شیمیایی باقی‌مانده داشته باشند.
این فهرست به معنی آن نیست که تمام محصولات فوق الزاماً باید تحت یک برنامه آزمایشگاهی یکسان قرار گیرند. برنامه مشخصه‌یابی باید با توجه به نوع وسیله، مدت و ماهیت تماس، ترکیب مواد، اطلاعات موجود و ارزیابی ریسک طراحی شود.
تفاوت مواد تشکیل‌دهنده، مواد قابل استخراج و مواد آزادشده
یکی از مهم‌ترین موضوعات در اجرای صحیح ISO 10993-18، تفکیک اصطلاحات مرتبط با ترکیبات شیمیایی است.
مواد تشکیل‌دهنده (Constituents)
این اصطلاح به ترکیبات موجود در مواد یا وسیله پزشکی اشاره دارد. مواد تشکیل‌دهنده می‌توانند شامل اجزای عمدی فرمولاسیون، ناخالصی‌ها، مواد باقی‌مانده از تولید و سایر ترکیبات مرتبط باشند.
برای مثال، یک پلیمر ممکن است حاوی پایدارکننده، رنگ‌دانه، افزودنی فرایندی یا مقادیر باقی‌مانده از مواد اولیه باشد.
وجود این مواد در فرمولاسیون به‌تنهایی نشان نمی‌دهد که بیمار در شرایط استفاده بالینی با تمام آن‌ها یا با همان مقدار مواجه می‌شود.
مواد قابل استخراج (Extractables)
مواد قابل استخراج، ترکیباتی هستند که در شرایط مشخص استخراج آزمایشگاهی از ماده یا وسیله آزاد می‌شوند و با روش تحلیلی مناسب قابل شناسایی یا اندازه‌گیری هستند.
شرایط استخراج می‌توانند بر اساس هدف مطالعه، جنس ماده و نوع وسیله انتخاب شوند. این شرایط ممکن است برای بررسی ترکیبات بالقوه قابل آزادشدن طراحی شوند و الزاماً معادل شرایط واقعی استفاده بالینی نیستند.
برای مثال، استخراج یک قطعه پلیمری با حلالی که قدرت استخراج بالاتری دارد ممکن است ترکیبات بیشتری نسبت به استخراج با یک محیط آبی شناسایی کند.
این نتیجه می‌تواند برای شناسایی خطرات بالقوه مفید باشد، اما به‌تنهایی اثبات نمی‌کند که تمام مواد شناسایی‌شده در بدن بیمار آزاد خواهند شد.
مواد آزادشده در شرایط استفاده (Leachables)
مواد آزادشده، ترکیباتی هستند که در شرایط مرتبط با استفاده از وسیله پزشکی از آن خارج می‌شوند و ممکن است به بیمار برسند.
این مواد می‌توانند با توجه به جنس وسیله، محیط تماس، زمان، دما، شرایط نگهداری و نحوه استفاده متفاوت باشند.
مطالعه مواد آزادشده ممکن است در شرایط استفاده واقعی یا شرایطی طراحی شود که ارتباط آن‌ها با کاربرد بالینی به‌طور علمی توجیه شده باشد.
تفاوت کاربردی این سه مفهوم
| ویژگی | مواد تشکیل‌دهنده | مواد قابل استخراج | مواد آزادشده |
|---|---|---|---|
| مفهوم | ترکیبات موجود در ماده یا وسیله | ترکیباتی که در شرایط استخراج مشخص آزاد می‌شوند | ترکیباتی که در شرایط مرتبط با استفاده آزاد می‌شوند |
| شرایط بررسی | اطلاعات فرمولاسیون و مواد | شرایط استخراج آزمایشگاهی | شرایط استفاده یا سناریوی مرتبط با کاربرد |
| هدف اصلی | شناخت ترکیب مواد | شناسایی ترکیبات بالقوه قابل آزادشدن | شناخت ترکیبات مرتبط با مواجهه |
| محدودیت | حضور ماده لزوماً به معنی مواجهه بیمار نیست | استخراج آزمایشگاهی الزاماً معادل آزادسازی بالینی نیست | اندازه‌گیری و تفسیر به شرایط استفاده و روش تحلیلی وابسته است |
این تمایز در تفسیر نتایج و طراحی ارزیابی ریسک اهمیت زیادی دارد.
مراحل اجرای مشخصه‌یابی شیمیایی بر اساس ISO 10993-18
اجرای مشخصه‌یابی شیمیایی باید با برنامه‌ریزی و مستندسازی مناسب انجام شود. مراحل زیر یک چارچوب عملی برای طراحی پروژه ارائه می‌کنند؛ جزئیات الزامی هر مرحله باید با متن کامل استاندارد و اصلاحیه مربوطه تطبیق داده شوند.
مرحله اول: تعریف وسیله و کاربرد موردنظر
پیش از انتخاب روش تحلیلی، باید مشخصات وسیله پزشکی و شرایط استفاده آن بررسی شوند.
اطلاعات مهم عبارت‌اند از:
- نوع وسیله و کاربرد بالینی
- محل تماس با بدن
- ماهیت تماس و مدت آن
- تعداد دفعات استفاده
- تعداد وسایل مورد استفاده برای یک بیمار
- جنس و ترکیب مواد اولیه
- فرایند تولید و عملیات پس از تولید
- روش استریلیزاسیون، در صورت کاربرد
- تغییرات احتمالی مواد در طول نگهداری یا استفاده.
این اطلاعات به تعیین دامنه مشخصه‌یابی و انتخاب شرایط مناسب آزمایش کمک می‌کنند.
برای مثال، برنامه بررسی یک وسیله یک‌بارمصرف با تماس کوتاه‌مدت ممکن است با برنامه بررسی یک ایمپلنت دائمی تفاوت اساسی داشته باشد.
مرحله دوم: جمع‌آوری اطلاعات مواد و فرایند تولید
در این مرحله، اطلاعات موجود درباره ترکیب مواد و فرایند ساخت گردآوری می‌شود.
منابع اطلاعات می‌توانند شامل موارد زیر باشند:
- مشخصات فنی مواد اولیه
- اطلاعات تأمین‌کننده
- ترکیب اعلام‌شده پلیمرها یا سایر مواد
- افزودنی‌ها و رنگ‌دانه‌ها
- ناخالصی‌های احتمالی
- مواد کمکی مورد استفاده در تولید
- مواد باقی‌مانده از فرایند ساخت
- اطلاعات مربوط به استریلیزاسیون
- داده‌های قبلی مشخصه‌یابی شیمیایی
- اطلاعات محصولات تخریب، در صورت ارتباط.
اطلاعات مواد اولیه می‌توانند دامنه جست‌وجوی تحلیلی را محدودتر و هدفمندتر کنند. بااین‌حال، در دسترس بودن فرمولاسیون کامل نیز همیشه جایگزین بررسی مواد باقی‌مانده، ناخالصی‌ها یا ترکیبات حاصل از فرایند تولید نمی‌شود.
مرحله سوم: طراحی برنامه استخراج
انتخاب شرایط استخراج یکی از بخش‌های مهم مشخصه‌یابی شیمیایی است.
برنامه استخراج باید به پرسش مشخصی پاسخ دهد: آیا هدف شناسایی ترکیبات بالقوه قابل آزادشدن است، یا بررسی ترکیبات در شرایطی نزدیک به کاربرد بالینی؟
شرایط استخراج می‌توانند شامل موارد زیر باشند:
- نوع حلال یا محیط استخراج
- دما
- مدت استخراج
- نسبت مقدار نمونه به حجم محیط
- شکل و ابعاد نمونه
- سطح تماس در صورت مرتبط بودن
- شرایط هم‌زدن یا سایر عوامل مؤثر
- تعداد و نوع نمونه‌های مورد بررسی.
انتخاب حلال باید با ماهیت مواد و هدف مطالعه متناسب باشد. استفاده از یک حلال نامناسب ممکن است موجب استخراج ناکافی، ایجاد تداخل یا تغییر شیمیایی بعضی ترکیبات شود.
همچنین، استخراج شدیدتر لزوماً همیشه بهتر نیست. اگر شرایط استخراج باعث تخریب غیرواقعی ماده یا ایجاد ترکیباتی شوند که ارتباطی با شرایط استفاده ندارند، تفسیر نتایج دشوار خواهد شد.
در مقابل، شرایط استخراج بیش از حد ملایم نیز ممکن است برخی ترکیبات بالقوه مرتبط را شناسایی نکند.
بنابراین، انتخاب شرایط باید مستند و از نظر علمی قابل دفاع باشد.
مرحله چهارم: آماده‌سازی نمونه‌ها و کنترل آلودگی
آلودگی نمونه می‌تواند باعث شناسایی اشتباه ترکیبات یا افزایش کاذب مقدار مواد اندازه‌گیری‌شده شود.
منابع احتمالی آلودگی عبارت‌اند از:
- ظروف آزمایشگاهی
- حلال‌ها و معرف‌ها
- فیلترها و تجهیزات آماده‌سازی نمونه
- محیط آزمایشگاه
- لوله‌ها و اتصالات
- دستکاری نمونه
- مواد مصرفی مورد استفاده در استخراج.
برای کاهش این خطرات، استفاده از بلانک‌های مناسب، کنترل کیفیت حلال‌ها، ظروف مناسب و روش آماده‌سازی مستند اهمیت دارد.
در پروژه‌های مشخصه‌یابی شیمیایی، نتایج بلانک باید همراه با نتایج نمونه بررسی شوند. مشاهده یک پیک در نمونه، بدون بررسی بلانک و احتمال آلودگی، برای نسبت‌دادن قطعی آن به وسیله پزشکی کافی نیست.
مرحله پنجم: انتخاب روش‌های تحلیلی
روش‌های تحلیلی باید بر اساس ترکیبات مورد انتظار، ویژگی‌های فیزیکوشیمیایی آن‌ها و هدف ارزیابی انتخاب شوند.
روش‌های متداول می‌توانند شامل موارد زیر باشند:
کروماتوگرافی گازی و طیف‌سنجی جرمی (GC-MS): برای بررسی بسیاری از ترکیبات آلی فرار و نیمه‌فرار، با توجه به ویژگی ماده و روش مورد استفاده.
کروماتوگرافی مایع و طیف‌سنجی جرمی (LC-MS): برای بررسی بسیاری از ترکیبات آلی غیرفرار یا کم‌فرار و موادی که با روش گازی مناسب بررسی نمی‌شوند.
طیف‌سنجی جرمی با پلاسمای جفت‌شده القایی (ICP-MS): برای اندازه‌گیری عناصر و فلزات در صورت نیاز.
روش‌های طیف‌سنجی و کروماتوگرافی دیگر: در صورت تناسب با نوع ترکیبات و هدف مطالعه.
هیچ روش منفردی قادر به شناسایی تمام ترکیبات شیمیایی موجود در یک وسیله پزشکی نیست. انتخاب مجموعه روش‌ها باید به‌گونه‌ای باشد که پوشش تحلیلی مناسبی برای ترکیبات مرتبط فراهم شود.
برای مثال، GC-MS برای تمام ترکیبات قطبی، غیرفرار یا ناپایدار مناسب نیست. از سوی دیگر، LC-MS نیز تمام مواد آلی را با حساسیت یکسان شناسایی نمی‌کند.
در نتیجه، روش تحلیلی باید بر اساس ویژگی‌های واقعی مواد و محدودیت‌های فنی روش انتخاب شود.
مرحله ششم: شناسایی ترکیبات شیمیایی
پس از انجام آنالیز، داده‌های حاصل باید برای شناسایی ترکیبات تفسیر شوند.
در روش‌های مبتنی بر طیف‌سنجی جرمی، اطلاعاتی مانند طیف جرمی، زمان بازداری، الگوی شکست مولکولی و مقایسه با کتابخانه‌های معتبر ممکن است برای شناسایی استفاده شوند.
بااین‌حال، تطابق با کتابخانه به‌تنهایی همیشه برای شناسایی قطعی کافی نیست. میزان اطمینان به شناسایی به کیفیت داده‌ها، ویژگی ترکیب و شواهد تأییدکننده بستگی دارد.
بنابراین، لازم است بین موارد زیر تمایز گذاشته شود:
- شناسایی تأییدشده با شواهد کافی
- شناسایی احتمالی بر اساس داده‌های موجود
- سیگنال یا ترکیب ناشناخته که اطلاعات کافی برای تعیین هویت آن وجود ندارد.
این تفکیک در گزارش آزمایشگاهی اهمیت زیادی دارد؛ زیرا میزان اطمینان به هویت ترکیب می‌تواند بر ارزیابی ریسک و تصمیم‌گیری‌های بعدی اثر بگذارد.
مرحله هفتم: اندازه‌گیری مقدار ترکیبات
پس از شناسایی ترکیبات، در صورت نیاز باید مقدار آن‌ها اندازه‌گیری شود.
کمی‌سازی می‌تواند با استفاده از استانداردهای مرجع، منحنی کالیبراسیون و روش مناسب انجام شود. در برخی موارد، برای ترکیبات ناشناخته یا زمانی که استاندارد مرجع در دسترس نیست، ممکن است تخمین نیمه‌کمی انجام شود.
در چنین شرایطی، باید محدودیت‌های روش و عدم قطعیت برآورد به‌صراحت گزارش شوند.
اندازه‌گیری کمی باید با توجه به موارد زیر تفسیر شود:
- محدوده کاری روش
- حساسیت تحلیلی
- حد تشخیص و حد کمی‌سازی، در صورت تعیین
- صحت و دقت روش
- بازیابی ترکیبات
- تداخل‌های ماتریسی
- پایداری ترکیبات
- کیفیت کالیبراسیون
- عدم قطعیت اندازه‌گیری.
نباید مقدار حاصل از یک تخمین نیمه‌کمی را بدون توضیح به‌عنوان اندازه‌گیری قطعی و دقیق گزارش کرد.
مرحله هشتم: بررسی کفایت داده‌ها و ارتباط با ریسک زیستی
در این مرحله، مشخص می‌شود که اطلاعات شیمیایی به‌دست‌آمده برای پاسخ‌گویی به پرسش‌های ارزیابی زیستی کافی هستند یا خیر.
بررسی کفایت داده‌ها می‌تواند شامل ارزیابی پوشش تحلیلی، کیفیت شناسایی، حساسیت روش، میزان مواد اندازه‌گیری‌شده و ارتباط آن‌ها با مواجهه بیمار باشد.
اگر داده‌ها کافی نباشند، ممکن است لازم باشد:
- روش تحلیلی تکمیل یا اصلاح شود.
- روش دیگری برای بررسی ترکیبات انتخاب شود.
- اندازه‌گیری کمی دقیق‌تری انجام شود.
- اطلاعات بیشتری درباره مواد اولیه یا فرایند تولید جمع‌آوری شود.
- ارزیابی سم‌شناختی اختصاصی انجام شود.
- آزمون‌های زیستی هدفمند مورد بررسی قرار گیرند.
هدف نهایی، تولید داده‌هایی است که بتوان از آن‌ها در تصمیم‌گیری درباره خطرات و ریسک‌های زیستی استفاده کرد.
آستانه ارزیابی تحلیلی (AET) چیست؟
یکی از مفاهیم مهم در مطالعات مشخصه‌یابی شیمیایی، آستانه ارزیابی تحلیلی یا Analytical Evaluation Threshold (AET) است.
AET به‌طور کلی آستانه‌ای است که در چارچوب روش و هدف مطالعه برای تصمیم‌گیری درباره ارزیابی سیگنال‌های شیمیایی به کار می‌رود. این مفهوم کمک می‌کند مشخص شود کدام سیگنال‌ها باید از نظر شناسایی و ارزیابی بیشتر مورد توجه قرار گیرند.
AET نباید با حد سم‌شناختی قابل‌قبول یک ماده اشتباه گرفته شود.
- AET: آستانه‌ای مرتبط با فرایند ارزیابی تحلیلی و تصمیم‌گیری درباره سیگنال‌های شیمیایی.
- حد مواجهه قابل‌قبول: معیار سم‌شناختی مرتبط با مواجهه بیمار.
- حد تشخیص: کمترین سطحی که روش می‌تواند حضور آنالیت را با معیارهای تعریف‌شده تشخیص دهد.
- حد کمی‌سازی: کمترین سطحی که مقدار آنالیت را می‌توان با عملکرد قابل‌قبول روش اندازه‌گیری کرد.
این مفاهیم نقش یکسانی ندارند و نباید به‌جای یکدیگر استفاده شوند.
چرا AET اهمیت دارد؟
در یک وسیله پزشکی ممکن است تعداد زیادی سیگنال شیمیایی در داده‌های کروماتوگرافی مشاهده شود. بررسی تک‌تک سیگنال‌ها بدون داشتن رویکرد مشخص می‌تواند دشوار و زمان‌بر باشد.
استفاده از یک آستانه ارزیابی مناسب می‌تواند به اولویت‌بندی سیگنال‌ها کمک کند. بااین‌حال، تعیین AET باید بر اساس چارچوب استاندارد، شرایط مطالعه، مبنای مواجهه و عملکرد روش تحلیلی انجام شود.
همچنین، آستانه تحلیلی نباید موجب نادیده‌گرفتن مواد دارای نگرانی ویژه یا خطرات خاص شود. تصمیم‌گیری درباره سیگنال‌های زیر آستانه نیز باید با توجه به محدودیت‌های روش و ماهیت ترکیبات احتمالی انجام شود.
نکته اجرایی: نباید یک مقدار ثابت برای AET به تمام تجهیزات پزشکی تعمیم داده شود. تعیین مقدار آن نیازمند بررسی متن استاندارد و اطلاعات اختصاصی پروژه است.
نقش روش‌های تحلیلی در مشخصه‌یابی شیمیایی
روش‌های تحلیلی مکمل یکدیگر هستند و انتخاب آن‌ها باید بر اساس نوع ترکیبات انجام شود.
| روش تحلیلی | کاربرد متداول | محدودیت مهم |
|---|---|---|
| GC-MS | بسیاری از ترکیبات آلی فرار و نیمه‌فرار | مناسب نبودن برای تمام ترکیبات قطبی، غیرفرار یا ناپایدار |
| LC-MS | بسیاری از ترکیبات آلی غیرفرار و قطبی | وابستگی عملکرد به یونش، ماتریس و ویژگی ترکیب |
| ICP-MS | اندازه‌گیری عناصر و فلزات | اطلاعات عنصری به‌تنهایی هویت کامل گونه شیمیایی را مشخص نمی‌کند |
| FTIR | بررسی گروه‌های عاملی و مشخصه‌یابی برخی مواد | معمولاً جایگزین روش‌های حساس برای شناسایی مقادیر کم مواد آزادشده نیست |
| HPLC با آشکارساز UV یا فلورسانس | اندازه‌گیری ترکیبات دارای پاسخ مناسب به آشکارساز | برای تمام ترکیبات حساسیت یا انتخاب‌پذیری یکسان ندارد |
وجود یک دستگاه پیشرفته در آزمایشگاه به‌تنهایی برای اثبات کفایت مشخصه‌یابی شیمیایی کافی نیست. اعتبار روش، تناسب آن با هدف، کنترل کیفیت، پوشش ترکیبات و توانایی شناسایی و اندازه‌گیری مواد مرتبط نیز باید بررسی شوند.
ارتباط ISO 10993-18 با ISO 10993-17
ISO 10993-18 و ISO 10993-17 دو استاندارد مکمل هستند، اما وظایف یکسانی ندارند.
ISO 10993-18 به مشخصه‌یابی شیمیایی مواد تجهیزات پزشکی می‌پردازد. در مقابل، ISO 10993-17 به ارزیابی ریسک سم‌شناختی مواد تشکیل‌دهنده تجهیزات پزشکی اختصاص دارد.
در یک پروژه معمول، اطلاعات شیمیایی حاصل از مشخصه‌یابی می‌توانند به‌عنوان ورودی ارزیابی سم‌شناختی استفاده شوند.
برای مثال، اگر یک ترکیب آلی در عصاره یک وسیله پزشکی شناسایی و مقدار آن اندازه‌گیری شود، این اطلاعات می‌توانند برای برآورد مواجهه بیمار و بررسی خطرات سم‌شناختی به کار روند.
اما شناسایی یک ترکیب به‌تنهایی نشان نمی‌دهد که ریسک آن قابل‌قبول یا غیرقابل‌قبول است. برای این تصمیم، باید مقدار مواجهه، داده‌های سم‌شناختی، شرایط استفاده و عدم قطعیت‌های مرتبط بررسی شوند.
به زبان ساده:
- ISO 10993-18: چه ترکیباتی وجود دارند یا آزاد می‌شوند و مقدار آن‌ها چقدر است؟
- ISO 10993-17: مواجهه با این ترکیبات از نظر سم‌شناختی چه اهمیتی دارد و آیا ریسک آن قابل‌قبول است؟
ارتباط ISO 10993-18 با سایر بخش‌های خانواده ISO 10993
مشخصه‌یابی شیمیایی یکی از اجزای ارزیابی زیستی تجهیزات پزشکی است. بسته به نوع محصول و خطرات شناسایی‌شده، بخش‌های دیگری از خانواده ISO 10993 نیز ممکن است کاربرد داشته باشند.
| استاندارد | موضوع اصلی |
|---|---|
| ISO 10993-1 | ارزیابی زیستی در چارچوب مدیریت ریسک |
| ISO 10993-2 | الزامات رفاه حیوانات در ارزیابی زیستی |
| ISO 10993-3 | ارزیابی برخی خطرات ژنتیکی، سرطان‌زایی و سمیت تولیدمثلی و تکاملی |
| ISO 10993-4 | ارزیابی برهم‌کنش تجهیزات پزشکی با خون |
| ISO 10993-5 | آزمون‌های سمیت سلولی در شرایط آزمایشگاهی |
| ISO 10993-7 | باقی‌مانده‌های استریلیزاسیون با اتیلن‌اکساید |
| ISO 10993-9 | چارچوب ارزیابی محصولات تخریب |
| ISO 10993-11 | ارزیابی سمیت سیستمیک |
| ISO 10993-12 | آماده‌سازی نمونه و مواد مرجع |
| ISO 10993-13 | شناسایی و اندازه‌گیری محصولات تخریب حاصل از تجهیزات پلیمری |
| ISO 10993-14 | شناسایی و اندازه‌گیری محصولات تخریب حاصل از سرامیک‌ها |
| ISO 10993-15 | شناسایی و اندازه‌گیری محصولات تخریب حاصل از فلزات و آلیاژها |
| ISO 10993-17 | ارزیابی ریسک سم‌شناختی مواد تشکیل‌دهنده تجهیزات پزشکی |
| ISO 10993-18 | مشخصه‌یابی شیمیایی مواد تجهیزات پزشکی در چارچوب مدیریت ریسک |
| ISO 10993-23 | آزمون‌های تحریک‌پذیری |
این جدول برای آشنایی اولیه است. پیش از استفاده رگولاتوری، نسخه جاری، دامنه کاربرد و اصلاحیه‌های هر استاندارد باید جداگانه بررسی شوند.
آیا مشخصه‌یابی شیمیایی جایگزین آزمون‌های زیست‌سازگاری است؟
خیر. مشخصه‌یابی شیمیایی و آزمون‌های زیستی اطلاعات متفاوتی فراهم می‌کنند.
مشخصه‌یابی شیمیایی می‌تواند ترکیبات موجود یا آزادشده را شناسایی کند و اطلاعاتی درباره مقدار آن‌ها ارائه دهد. آزمون‌های زیستی، در مقابل، پاسخ‌های زیستی را در مدل‌های آزمایشگاهی یا سایر مدل‌های مناسب بررسی می‌کنند.
برای مثال:
- آزمون سمیت سلولی بر اساس ISO 10993-5 می‌تواند اطلاعاتی درباره اثر نمونه یا عصاره آن بر سلول‌ها فراهم کند.
- آزمون ژنوتوکسیسیته می‌تواند برای بررسی پتانسیل ایجاد آسیب ژنتیکی در شرایط آزمون مناسب استفاده شود.
- ارزیابی سم‌شناختی می‌تواند اهمیت مواجهه با ترکیبات شناسایی‌شده را بررسی کند.
- مشخصه‌یابی شیمیایی می‌تواند اطلاعاتی درباره ماهیت و مقدار مواد مورد بررسی فراهم کند.
در یک برنامه ارزیابی زیستی مناسب، نتایج این فعالیت‌ها باید در کنار یکدیگر تفسیر شوند.
نتیجه مطلوب آزمون سمیت سلولی به‌تنهایی ثابت نمی‌کند که تمام ترکیبات شیمیایی وسیله از نظر سمیت سیستمیک، ژنوتوکسیسیته یا مواجهه طولانی‌مدت قابل‌قبول هستند. در مقابل، شناسایی چند ترکیب شیمیایی نیز به‌تنهایی به معنی نیاز قطعی به انجام تمام آزمون‌های زیستی نیست.
انتخاب اقدامات تکمیلی باید بر اساس ارزیابی ریسک و کفایت شواهد موجود انجام شود.
خطاهای رایج در اجرای ISO 10993-18
خطای اول: استفاده از یک روش تحلیلی برای تمام ترکیبات
هیچ روش تحلیلی واحدی تمام ترکیبات احتمالی را با حساسیت و دقت یکسان شناسایی نمی‌کند. برنامه تحلیلی باید با ویژگی‌های ترکیبات و هدف مطالعه متناسب باشد.
خطای دوم: نادیده‌گرفتن بلانک‌ها و آلودگی‌ها
آلودگی ناشی از حلال‌ها، ظروف یا تجهیزات ممکن است به‌اشتباه به محصول نسبت داده شود. بررسی بلانک و کنترل آلودگی بخشی مهم از تفسیر نتایج است.
خطای سوم: برابر دانستن مواد قابل استخراج با مواد آزادشده در بدن
شرایط استخراج آزمایشگاهی ممکن است با شرایط استفاده بالینی تفاوت داشته باشند. نتایج استخراج باید در چارچوب هدف مطالعه و ارتباط آن با مواجهه بیمار تفسیر شوند.
خطای چهارم: تلقی تطابق کتابخانه طیف جرمی به‌عنوان شناسایی قطعی
تطابق طیف می‌تواند شواهد مهمی فراهم کند، اما ممکن است برای شناسایی قطعی برخی ترکیبات کافی نباشد. سطح اطمینان به شناسایی باید بر اساس شواهد موجود مشخص شود.
خطای پنجم: نادیده‌گرفتن محدودیت‌های کمی‌سازی
مقدار گزارش‌شده باید با توجه به کالیبراسیون، بازیابی، تداخل‌های ماتریسی و عملکرد روش تفسیر شود. تخمین نیمه‌کمی نباید بدون توضیح به‌عنوان اندازه‌گیری قطعی ارائه شود.
خطای ششم: استفاده از AET به‌عنوان حد ایمنی سم‌شناختی
AET و حد مواجهه قابل‌قبول دو مفهوم متفاوت هستند. AET در فرایند ارزیابی تحلیلی کاربرد دارد، درحالی‌که حد مواجهه قابل‌قبول بر مبنای ارزیابی سم‌شناختی تعیین می‌شود.
خطای هفتم: نتیجه‌گیری درباره ایمنی محصول صرفاً بر اساس گزارش شیمیایی
گزارش مشخصه‌یابی شیمیایی یکی از ورودی‌های ارزیابی زیستی است و به‌تنهایی جایگزین ارزیابی کامل ریسک نمی‌شود.
مستندات موردنیاز برای گزارش مشخصه‌یابی شیمیایی
گزارش باید اطلاعات کافی برای بازبینی مستقل روش، نتایج و نتیجه‌گیری را فراهم کند. بسته به نوع پروژه، موارد زیر می‌توانند در گزارش درج شوند:
- شرح وسیله پزشکی و کاربرد موردنظر
- مشخصات مواد اولیه و اطلاعات فرایند تولید
- شرح نمونه‌های بررسی‌شده
- توجیه شرایط استخراج
- اطلاعات حلال‌ها، ظروف و بلانک‌ها
- روش‌های تحلیلی و تجهیزات مورد استفاده
- اطلاعات کنترل کیفیت و عملکرد روش
- داده‌های خام و نتایج پردازش‌شده، متناسب با روش
- فهرست ترکیبات شناسایی‌شده و سطح اطمینان به شناسایی
- مقادیر اندازه‌گیری‌شده یا تخمین‌های نیمه‌کمی، همراه با توضیح محدودیت‌ها
- حدود تشخیص و کمی‌سازی، در صورت تعیین
- بررسی آلودگی‌ها و تداخل‌های احتمالی
- بررسی کفایت داده‌ها و پوشش تحلیلی
- محدودیت‌های مطالعه و عدم قطعیت‌ها
- نتیجه‌گیری درباره کفایت اطلاعات برای ارزیابی زیستی
- ارجاع به نسخه‌های استاندارد مورد استفاده.
این فهرست یک راهنمای عملی است و نباید به‌عنوان فهرست رسمی و کامل الزامات یک بند خاص از استاندارد تلقی شود. ساختار نهایی گزارش باید با متن کامل استاندارد، روش‌های تحلیلی و الزامات پرونده رگولاتوری هماهنگ باشد.
نقش آزمایشگاه در اجرای مشخصه‌یابی شیمیایی
آزمایشگاه‌های تخصصی می‌توانند در مراحل مختلف مشخصه‌یابی شیمیایی مشارکت کنند؛ از جمله:
- بررسی اولیه نیازهای تحلیلی پروژه
- انتخاب روش‌های مناسب در حدود توانمندی فنی
- آماده‌سازی و استخراج نمونه‌ها
- بررسی ترکیبات آلی یا عناصر با روش‌های مناسب
- شناسایی و اندازه‌گیری ترکیبات
- ارزیابی کیفیت داده‌ها و محدودیت‌های روش
- تهیه گزارش تحلیلی قابل ردیابی
- فراهم‌کردن اطلاعات لازم برای ارزیابی زیستی و سم‌شناختی.
بااین‌حال، توانایی انجام یک روش تحلیلی مشخص به‌تنهایی اثبات نمی‌کند که آزمایشگاه برای تمام ابعاد ISO 10993-18 صلاحیت دارد. دامنه فعالیت، اعتبار روش، عملکرد تجهیزات، کنترل کیفیت و تجربه فنی باید متناسب با آزمون مورد درخواست ارزیابی شوند.
همچنین، مشخصه‌یابی شیمیایی با ارزیابی نهایی ریسک سم‌شناختی یکسان نیست. آزمایشگاه می‌تواند داده‌های تحلیلی موردنیاز را فراهم کند؛ اما نتیجه‌گیری درباره ریسک زیستی باید با استفاده از اطلاعات شیمیایی، مواجهه بیمار و شواهد سم‌شناختی انجام شود.
جمع‌بندی
استاندارد ISO 10993 پارت 18 یکی از استانداردهای کلیدی در ارزیابی زیستی تجهیزات پزشکی است که چارچوب مشخصه‌یابی شیمیایی مواد را در فرایند مدیریت ریسک فراهم می‌کند.
اجرای صحیح آن به شناخت مواد اولیه، طراحی مناسب استخراج، انتخاب روش‌های تحلیلی متناسب، شناسایی و اندازه‌گیری معتبر ترکیبات، کنترل آلودگی و تفسیر علمی نتایج نیاز دارد.
اطلاعات حاصل از مشخصه‌یابی شیمیایی می‌توانند برای شناسایی خطرات زیستی بالقوه، برآورد مواجهه و ارزیابی سم‌شناختی مورد استفاده قرار گیرند. بااین‌حال، شناسایی یک ماده به‌تنهایی به معنی خطرناک بودن آن نیست و شناسایی نشدن یک ترکیب نیز نبود کامل آن را اثبات نمی‌کند.
ارتباط ISO 10993-18 با ISO 10993-17 اهمیت ویژه‌ای دارد: مشخصه‌یابی شیمیایی اطلاعات مربوط به ترکیبات را فراهم می‌کند و ارزیابی سم‌شناختی اهمیت این اطلاعات را از نظر ایمنی بیمار بررسی می‌کند.
خدمات تخصصی سنجش ساناژن
سنجش ساناژن در حوزه آزمون‌های زیست‌سازگاری و ارزیابی‌های مرتبط با تجهیزات پزشکی فعالیت می‌کند. داده‌های آزمایشگاهی حاصل از آزمون‌های مرتبط، در صورت تناسب با دامنه خدمات و توانمندی فنی، می‌توانند در تدوین مستندات ارزیابی زیستی و بررسی ریسک تجهیزات پزشکی مورد استفاده قرار گیرند.
برای انتخاب آزمون‌های مناسب، ابتدا باید نوع وسیله، مواد سازنده، شرایط تماس با بدن و هدف ارزیابی مشخص شوند تا برنامه بررسی متناسب با نیاز علمی و رگولاتوری محصول طراحی شود.
منابع رسمی
۱. ISO 10993-18:2020، Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process.
۲. ISO 10993-18:2020/Amd 1:2022، Amendment 1: Determination of the uncertainty factor.
۳. ISO 10993-17، Biological evaluation of medical devices — Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents.
۴. ISO 10993-1، Biological evaluation of medical devices — Evaluation within a risk management process.
۵. FDA، Recognized Consensus Standards: Medical Devices، مدخل ISO 10993-18:2020 همراه با اصلاحیه ۲۰۲۲.
