استاندارد ISO 10993-19
راهنمای جامع مشخصه‌یابی فیزیکوشیمیایی، مورفولوژیکی و توپوگرافی مواد تجهیزات پزشکی
مقدمه
ارزیابی زیست‌سازگاری تجهیزات پزشکی تنها به انجام آزمون‌هایی مانند سمیت سلولی، حساسیت‌زایی، تحریک‌زایی یا سمیت سیستمیک محدود نمی‌شود. برای ارزیابی علمی و قابل دفاع ایمنی زیستی یک وسیله پزشکی، لازم است ویژگی‌های مواد تشکیل‌دهنده آن نیز به‌درستی شناخته شوند. ترکیب و ساختار ماده، شکل و اندازه اجزای آن، ویژگی‌های سطحی، زبری، تخلخل و سایر خصوصیات مرتبط می‌توانند در تعامل ماده با محیط زیستی نقش داشته باشند.
استاندارد ISO/TS 10993-19 با عنوان «ارزیابی زیستی تجهیزات پزشکی ـ بخش ۱۹: مشخصه‌یابی فیزیکوشیمیایی، مورفولوژیکی و توپوگرافی مواد» چارچوبی برای شناسایی و ارزیابی این ویژگی‌ها فراهم می‌کند. هدف این سند، انتخاب و بررسی ویژگی‌هایی است که با توجه به ماهیت ماده، ساختار وسیله پزشکی و کاربرد بالینی آن، برای ارزیابی زیستی اهمیت دارند.
در این رویکرد، مشخصه‌یابی مواد به‌عنوان بخشی از فرایند ارزیابی زیستی و مدیریت ریسک در نظر گرفته می‌شود؛ نه به‌عنوان مجموعه‌ای ثابت از آزمون‌ها که باید بدون توجه به نوع وسیله پزشکی برای همه محصولات اجرا شوند.
آخرین ویرایش معتبر ISO 10993-19
تا تاریخ تهیه این مقاله، نسخه جاری سند عبارت است از:
- شماره استاندارد: ISO/TS 10993-19:2020
- عنوان انگلیسی: Biological evaluation of medical devices — Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials
- ویرایش: دوم
- تاریخ انتشار: مارس ۲۰۲۰
- وضعیت: منتشرشده و تأییدشده به‌عنوان نسخه جاری در بازبینی سال ۲۰۲۶
بر اساس اطلاعات رسمی کاتالوگ ISO، این نسخه در سال ۲۰۲۶ مجدداً بررسی و تأیید شده است. بنابراین، در زمان نگارش مقاله، نسخه ۲۰۲۰ مبنای ارجاع به این سند است. نسخه قبلی، ISO/TS 10993-19:2006، جایگزین شده و وضعیت آن از حالت جاری خارج شده است.
نکته مهم این است که عنوان رسمی سند با پیشوند TS منتشر شده است؛ بنابراین بهتر است در مستندات فنی و ارجاعات رگولاتوری از عبارت ISO/TS 10993-19:2020 استفاده شود، نه صرفاً ISO 10993-19.
استاندارد ISO/TS 10993-19 چیست؟
این سند مجموعه‌ای از پارامترها و روش‌های آزمون را معرفی می‌کند که می‌توانند برای شناسایی و ارزیابی ویژگی‌های فیزیکی، فیزیکوشیمیایی، مورفولوژیکی و توپوگرافی مواد در تجهیزات پزشکی نهایی استفاده شوند.
سه مفهوم اصلی در عنوان استاندارد عبارت‌اند از:
- Physico-chemical characterization: مشخصه‌یابی فیزیکوشیمیایی
- Morphological characterization: مشخصه‌یابی مورفولوژیکی یا ریخت‌شناختی
- Topographical characterization: مشخصه‌یابی توپوگرافی یا ویژگی‌های هندسی و ناهمواری‌های سطح
این ویژگی‌ها باید بر اساس ارتباطشان با ارزیابی زیستی و کاربرد موردنظر وسیله انتخاب شوند. ممکن است بعضی از آن‌ها علاوه بر ایمنی زیستی، با عملکرد بالینی وسیله نیز ارتباط داشته باشند؛ با این حال، هدف این سند بررسی تمام جنبه‌های عملکردی یا مهندسی محصول نیست.
برای مثال، در یک ایمپلنت فلزی، ترکیب و وضعیت سطح، فازهای ماده، زبری و شکل هندسی سطح تماس می‌توانند از ویژگی‌های مهم باشند. در یک غشای پلیمری، تخلخل، ساختار شبکه‌ای، اندازه منافذ و ویژگی‌های سطحی ممکن است اهمیت بیشتری پیدا کنند. در یک وسیله دارای پوشش زیست‌فعال، ویژگی‌های پوشش و تفاوت آن با ماده زیرلایه نیز باید در نظر گرفته شود.
چرا مشخصه‌یابی مواد در ارزیابی زیست‌سازگاری اهمیت دارد؟
دو وسیله پزشکی ممکن است از یک نام تجاری ماده یا حتی از یک پلیمر پایه ساخته شده باشند، اما الزاماً ویژگی‌های یکسانی نداشته باشند. تفاوت در فرمولاسیون، افزودنی‌ها، فرایند ساخت، عملیات سطحی، روش استریلیزاسیون یا شرایط نگهداری می‌تواند ویژگی‌های نهایی ماده را تغییر دهد.
برای نمونه، دو قطعه از یک پلیمر ممکن است از نظر نام شیمیایی مشابه باشند، ولی یکی سطح صاف و دیگری سطح متخلخل داشته باشد. این تفاوت می‌تواند بر سطح تماس با بافت، جذب پروتئین‌ها، رفتار سلول‌ها و نحوه برهم‌کنش ماده با محیط زیستی اثر بگذارد. البته جهت و شدت این اثر به ماده، کاربرد و شرایط آزمون وابسته است و صرف مشاهده تفاوت سطحی، به‌تنهایی اثبات‌کننده سمیت یا عدم زیست‌سازگاری نیست.
مشخصه‌یابی می‌تواند در موارد زیر مفید باشد:
- شناخت دقیق‌تر ماده و اجزای تشکیل‌دهنده وسیله پزشکی
- شناسایی تفاوت‌های مرتبط میان مواد یا محصولات مشابه
- بررسی تغییرات ناشی از فرایند ساخت یا عملیات سطحی
- کمک به شناسایی ویژگی‌هایی که ممکن است در ارزیابی زیستی اهمیت داشته باشند
- پشتیبانی از انتخاب آزمون‌های تکمیلی و تفسیر نتایج
- فراهم‌کردن اطلاعات برای مقایسه ماده جدید با ماده‌ای که سابقه استفاده بالینی یا اطلاعات ایمنی کافی دارد
مشخصه‌یابی به‌تنهایی اثبات نمی‌کند که یک وسیله پزشکی زیست‌سازگار است. نتیجه آن باید در کنار اطلاعات ترکیب شیمیایی، کاربرد بالینی، مدت و نوع تماس با بدن، داده‌های موجود، ارزیابی ریسک و در صورت لزوم نتایج آزمون‌های زیستی تفسیر شود.
دامنه کاربرد ISO/TS 10993-19
این سند برای بررسی ویژگی‌های مرتبط مواد در تجهیزات پزشکی نهایی تدوین شده است. انتخاب ویژگی‌ها به نوع ماده، طراحی محصول، محل تماس با بدن و کاربرد موردنظر بستگی دارد.
مواد مورد استفاده در تجهیزات پزشکی می‌توانند شامل پلیمرها، فلزات و آلیاژها، سرامیک‌ها، مواد طبیعی و زیستی، پوشش‌ها و ترکیب‌هایی از این مواد باشند. برای هر گروه، پارامترهای موردنیاز و روش مشخصه‌یابی مناسب ممکن است متفاوت باشد.
در انتخاب دامنه بررسی، باید مشخص شود:
- ماده یا جزء مورد بررسی دقیقاً چیست؟
- آیا ماده در تماس مستقیم یا غیرمستقیم با بدن قرار می‌گیرد؟
- تماس در کدام بافت یا محیط زیستی رخ می‌دهد؟
- تماس کوتاه‌مدت است یا طولانی‌مدت؟
- آیا ماده در وضعیت نهایی ساخت و استریلیزاسیون بررسی می‌شود؟
- کدام ویژگی‌های ماده برای ارزیابی ریسک زیستی اهمیت دارند؟
- آیا اطلاعات موجود برای مقایسه و نتیجه‌گیری کافی است؟
در صورتی که وسیله یا ماده هیچ تماس مستقیم یا غیرمستقیمی با بدن نداشته باشد، ابتدا باید مشخص شود که آیا اصولاً ارزیابی زیستی بر اساس مجموعه ISO 10993 برای آن کاربرد دارد یا خیر.
مواردی که خارج از دامنه اصلی این سند هستند
ISO/TS 10993-19 سند اصلی برای شناسایی و اندازه‌گیری محصولات تخریب ماده نیست. این موضوع در بخش‌های مرتبط دیگری از مجموعه ISO 10993 بررسی می‌شود:
- ISO 10993-9: چارچوب کلی شناسایی و اندازه‌گیری محصولات بالقوه تخریب
- ISO 10993-13: شناسایی و اندازه‌گیری محصولات تخریب پلیمرها
- ISO 10993-14: شناسایی و اندازه‌گیری محصولات تخریب سرامیک‌ها
- ISO 10993-15: شناسایی و اندازه‌گیری محصولات تخریب فلزات و آلیاژها
همچنین، مشخصه‌یابی شیمیایی مواد تجهیزات پزشکی در ISO 10993-18 بررسی می‌شود. بنابراین، اگر هدف تعیین مواد شیمیایی موجود در محصول یا بررسی ترکیبات آزادشده از آن باشد، نباید ISO/TS 10993-19 را جایگزین ISO 10993-18 یا استانداردهای مرتبط با تخریب دانست.
تفاوت مشخصه‌یابی فیزیکوشیمیایی با مشخصه‌یابی شیمیایی
یکی از مهم‌ترین نکات در استفاده از این استاندارد، تفکیک درست ویژگی‌های فیزیکوشیمیایی و سطحی از شناسایی ترکیبات شیمیایی است.
مشخصه‌یابی بر اساس ISO/TS 10993-19 بر ویژگی‌های فیزیکی، ساختاری، سطحی و پارامترهای مرتبط تمرکز دارد. در مقابل، ISO 10993-18 چارچوب مشخصه‌یابی شیمیایی مواد تجهیزات پزشکی را در فرایند مدیریت ریسک پوشش می‌دهد.
برای مثال:
- مشاهده زبری سطح با پروفیلومتری، نمونه‌ای از بررسی توپوگرافی است.
- بررسی فازهای بلوری یک ماده با پراش پرتو ایکس، می‌تواند به مشخصه‌یابی مورفولوژیکی و ساختاری کمک کند.
- اندازه‌گیری زاویه تماس قطره آب روی سطح، برای بررسی ترشوندگی سطح کاربرد دارد.
- شناسایی ترکیبات آلی قابل استخراج با روش‌های کروماتوگرافی، در حوزه مشخصه‌یابی شیمیایی قرار می‌گیرد.
البته مرز این حوزه‌ها در همه روش‌ها کاملاً جدا نیست. برای مثال، طیف‌سنجی فوتوالکترون پرتو ایکس (XPS) می‌تواند اطلاعاتی درباره ترکیب شیمیایی سطح فراهم کند و در مشخصه‌یابی سطحی نیز کاربرد داشته باشد. بنابراین، روش انتخابی باید با توجه به هدف اندازه‌گیری، اطلاعات موردنیاز و الزامات روش ارزیابی شود.
سه محور اصلی مشخصه‌یابی
مشخصه‌یابی فیزیکوشیمیایی
این محور به ویژگی‌های فیزیکی و شیمیایی مرتبط با رفتار ماده می‌پردازد. بر اساس نوع ماده، بررسی‌هایی مانند انرژی سطحی، ترشوندگی، وضعیت فازها، رفتار حرارتی یا ویژگی‌های ساختاری ممکن است در این حوزه مطرح شوند.
برای مثال، سطح یک پلیمر آب‌گریز ممکن است رفتار متفاوتی نسبت به سطح اصلاح‌شده و آب‌دوست نشان دهد. با این حال، میزان آب‌دوستی به‌تنهایی معیار پذیرش زیست‌سازگاری نیست و باید در چارچوب کاربرد و سایر داده‌ها تفسیر شود.
مشخصه‌یابی مورفولوژیکی
مورفولوژی به شکل، آرایش و ساختار ماده در مقیاس‌های مختلف اشاره دارد. بررسی اندازه و شکل اجزا، ساختار ریزمقیاس، وجود فازهای مختلف و ویژگی‌های ساختاری سطح یا حجم ماده می‌تواند در این حوزه قرار گیرد.
برای نمونه، در یک پوشش سرامیکی ممکن است توزیع فازها و ساختار ریزمقیاس اهمیت داشته باشد. در یک داربست مهندسی بافت، شکل و آرایش ساختاری اجزا می‌تواند برای تفسیر عملکرد زیستی مرتبط باشد.
مشخصه‌یابی توپوگرافی
توپوگرافی به ویژگی‌های هندسی و ناهمواری‌های سطح اشاره دارد؛ از جمله زبری، شیارها، حفره‌های سطحی و تغییرات ارتفاعی.
این ویژگی‌ها را می‌توان با روش‌هایی مانند پروفیلومتری، میکروسکوپی الکترونی روبشی یا میکروسکوپی پروب روبشی بررسی کرد. انتخاب روش به مقیاس ناهمواری، جنس نمونه و هدف اندازه‌گیری بستگی دارد.
نکته مهم آن است که توپوگرافی سطح با تخلخل داخلی یک ماده یکسان نیست. برای مثال، تصویر سطح یک غشای متخلخل الزاماً اطلاعات کافی درباره ساختار منافذ در عمق ماده ارائه نمی‌کند.
پارامترهای مهم در مشخصه‌یابی مواد بر اساس ISO/TS 10993-19
استاندارد برای همه مواد یک فهرست آزمون ثابت و اجباری تعیین نمی‌کند. پارامترهای مرتبط باید با توجه به ارزیابی ریسک، ویژگی‌های ماده و کاربرد وسیله انتخاب شوند. جدول زیر خلاصه‌ای آموزشی از ویژگی‌های متداول مورد بررسی و روش‌های بالقوه ارزیابی آن‌هاست. این جدول یک فهرست انتخاب روش است، نه برنامه آزمون الزامی برای همه تجهیزات پزشکی.
| ویژگی مورد بررسی | هدف مشخصه‌یابی | نمونه روش‌های قابل استفاده |
|---|---|---|
| شکل و ابعاد | تعیین اندازه، شکل و هندسه جزء یا وسیله | میکروسکوپ نوری، میکروسکوپ الکترونی روبشی (SEM)، اندازه‌گیری ابعادی |
| مورفولوژی و ساختار | بررسی ریزساختار، فازها و ساختار ماده | SEM، میکروسکوپ الکترونی عبوری (TEM)، پراش پرتو ایکس (XRD) |
| زبری و توپوگرافی سطح | بررسی ناهمواری‌ها، شیارها و تغییرات ارتفاعی | پروفیلومتری، SEM، میکروسکوپی پروب روبشی (SPM) |
| شیمی سطح | بررسی ماهیت شیمیایی سطح و تفاوت احتمالی آن با توده ماده | XPS، طیف‌سنجی فروسرخ، رامان و روش‌های سطحی متناسب |
| انرژی سطح و ترشوندگی | بررسی رفتار سطح در تماس با مایعات | اندازه‌گیری زاویه تماس و روش‌های مرتبط |
| رفتار حرارتی و فازها | بررسی گذارهای حرارتی یا وضعیت بلوری در صورت ارتباط با ماده | DSC، XRD و روش‌های متناسب دیگر |
| اندازه و شکل ذرات یا الیاف | بررسی اجزای ذره‌ای یا الیافی مرتبط با کاربرد | میکروسکوپی و روش‌های اندازه‌گیری مناسب برای نوع نمونه |
روش‌های ذکرشده مثال‌هایی از تکنیک‌های قابل استفاده‌اند. انتخاب نهایی باید بر اساس پرسش فنی، دامنه اعتبار روش، آماده‌سازی نمونه و نیازهای ارزیابی ریسک انجام شود.
شکل و ابعاد ماده
شکل و ابعاد یک ماده یا جزء می‌تواند بر سطح تماس با بافت، هندسه تماس، رفتار مکانیکی و نحوه قرارگیری آن در بدن اثر بگذارد. در قطعات کوچک، ذرات، الیاف یا اجزای دارای لبه‌های مشخص، اندازه‌گیری دقیق ابعاد ممکن است اهمیت ویژه‌ای داشته باشد.
برای مثال، در بررسی یک غشای پلیمری، اندازه‌گیری ضخامت و مشاهده ساختار آن می‌تواند به توصیف محصول کمک کند. در یک ایمپلنت فلزی، هندسه سطح تماس و ابعاد بخش‌های مرتبط با بافت ممکن است برای ارزیابی ریسک و تفسیر عملکرد اهمیت داشته باشند.
در انتخاب روش اندازه‌گیری باید توجه کرد که ابعاد اسمی طراحی، ابعاد واقعی نمونه و ابعاد قابل مشاهده در یک تصویر میکروسکوپی لزوماً معادل نیستند. هر اندازه‌گیری باید با روش مناسب و اطلاعات کافی درباره نمونه گزارش شود.
مورفولوژی و ساختار ماده
مورفولوژی به شکل و سازمان‌یافتگی ساختار ماده در مقیاس‌های مختلف مربوط است. این موضوع ممکن است شامل بررسی ساختار سطح، ریزساختار، فازهای بلوری و آمورف، وجود نواحی متفاوت و ساختار اجزای تشکیل‌دهنده باشد.
در مواد پلیمری، ساختار و وضعیت فازی ممکن است بر رفتار حرارتی و مکانیکی تأثیر بگذارد. در فلزات و آلیاژها، ساختار و توزیع فازها می‌توانند در بررسی ویژگی‌های ماده اهمیت داشته باشند. در سرامیک‌ها نیز ساختار بلوری و ریزساختار ممکن است برای شناخت ماده مرتبط باشد.
روش‌هایی مانند SEM برای مشاهده ساختار و ویژگی‌های سطحی، XRD برای بررسی ساختار بلوری و TEM برای مشاهده ساختار در مقیاس‌های مناسب کاربرد دارند. با این حال، هیچ‌یک از این روش‌ها به‌تنهایی همه اطلاعات موردنیاز را فراهم نمی‌کند.
برای مثال، تصویر SEM می‌تواند وجود حفره‌ها یا ناهمواری‌های سطحی را نشان دهد، اما به‌تنهایی هویت کامل ترکیبات شیمیایی یا میزان آزادسازی مواد از نمونه را مشخص نمی‌کند.
توپوگرافی و زبری سطح
سطح ماده نخستین ناحیه تماس با محیط اطراف است و ویژگی‌های آن ممکن است بر نحوه جذب پروتئین‌ها، اتصال سلول‌ها، تماس با مایعات و رفتار سطح در کاربرد موردنظر تأثیر بگذارد.
توپوگرافی سطح شامل ناهمواری‌ها، شیارها، حفره‌های سطحی و تغییرات ارتفاعی است. زبری یکی از ویژگی‌های قابل اندازه‌گیری در این حوزه است، اما توصیف کامل توپوگرافی تنها با یک عدد زبری امکان‌پذیر نیست.
برای مثال، دو سطح ممکن است مقدار زبری میانگین مشابهی داشته باشند، ولی از نظر شکل شیارها، فاصله ناهمواری‌ها یا وجود حفره‌های موضعی تفاوت داشته باشند. بنابراین، در مواردی که ساختار سطح برای ارزیابی ریسک اهمیت دارد، استفاده ترکیبی از اندازه‌گیری کمی و مشاهده تصویری می‌تواند اطلاعات کامل‌تری فراهم کند.
روش‌های متداول شامل موارد زیر هستند:
- پروفیلومتری: برای اندازه‌گیری پروفیل و ناهمواری‌های سطح با روش مناسب.
- SEM: برای مشاهده جزئیات سطح و بررسی ساختارهای قابل تفکیک در محدوده توان دستگاه.
- SPM و AFM: برای بررسی ویژگی‌های سطح در مقیاس مناسب و اندازه‌گیری پارامترهای توپوگرافی.
نتایج باید همراه با اطلاعات روش، ناحیه اندازه‌گیری و نحوه آماده‌سازی نمونه گزارش شوند. مقایسه اعداد زبری حاصل از روش‌ها یا فیلترگذاری‌های متفاوت، بدون بررسی شرایط اندازه‌گیری، می‌تواند گمراه‌کننده باشد.
شیمی سطح
شیمی سطح به ماهیت شیمیایی ناحیه سطحی ماده مربوط است و باید از ترکیب کلی ماده تفکیک شود. گاهی سطح ماده در اثر عملیات ساخت، پوشش‌دهی، اکسیداسیون، تمیزکاری یا استریلیزاسیون با ترکیب توده‌ای آن تفاوت پیدا می‌کند.
برای مثال، ممکن است یک قطعه فلزی دارای لایه سطحی اکسیدی باشد یا یک پلیمر پس از اصلاح سطح، گروه‌های شیمیایی متفاوتی در سطح خود داشته باشد. چنین تغییراتی می‌توانند بر ترشوندگی، برهم‌کنش با پروتئین‌ها و رفتار ماده در محیط زیستی اثر بگذارند.
روش‌هایی مانند XPS، طیف‌سنجی فروسرخ و رامان، بسته به نوع نمونه و پرسش تحلیلی، می‌توانند اطلاعاتی درباره سطح یا ساختار شیمیایی فراهم کنند. با این حال، عمق تحلیل، حساسیت روش و توانایی آن برای شناسایی اجزای موردنظر باید در تفسیر نتایج لحاظ شود.
اگر پرسش اصلی درباره شناسایی و اندازه‌گیری مواد شیمیایی موجود در محصول، ناخالصی‌ها یا ترکیبات قابل استخراج باشد، باید ارزیابی شیمیایی متناسب با ISO 10993-18 نیز بررسی شود. بررسی شیمی سطح جایگزین کامل مشخصه‌یابی شیمیایی ماده نیست.
انرژی سطح و ترشوندگی
ترشوندگی نشان می‌دهد که یک مایع چگونه روی سطح ماده پخش می‌شود. اندازه‌گیری زاویه تماس قطره مایع با سطح یکی از روش‌های متداول برای بررسی این ویژگی است.
در شرایط اندازه‌گیری قابل مقایسه، زاویه تماس کمتر آب معمولاً نشان‌دهنده ترشوندگی بیشتر سطح با آب است؛ در حالی که زاویه تماس بالاتر معمولاً با آب‌گریزی بیشتر همراه است. با این حال، تفسیر دقیق به نوع مایع، روش اندازه‌گیری، زبری، آلودگی سطح، زمان اندازه‌گیری و سایر شرایط آزمون وابسته است.
برای مثال، اصلاح سطح یک پلیمر ممکن است ترشوندگی آن را تغییر دهد، بدون آنکه ترکیب توده‌ای پلیمر تغییر قابل توجهی کرده باشد. چنین تغییری می‌تواند از نظر مشخصه‌یابی سطح مهم باشد، اما به‌تنهایی اثبات نمی‌کند که محصول ایمن‌تر یا زیست‌سازگارتر شده است.
تخلخل و ساختار منافذ
در مواد متخلخل، غشاها، داربست‌های مهندسی بافت و برخی پوشش‌ها، تخلخل و ساختار منافذ ممکن است بر انتقال مایعات، سطح در دسترس و تعامل با محیط زیستی اثر بگذارد.
در این زمینه باید بین مفاهیم زیر تفاوت گذاشت:
- وجود حفره‌های قابل مشاهده روی سطح
- تخلخل داخلی ماده
- اندازه منافذ
- پیوستگی منافذ و ارتباط آن‌ها با یکدیگر
- توزیع اندازه منافذ
مشاهده سطح با SEM ممکن است وجود حفره‌های سطحی را نشان دهد، اما برای تعیین کامل تخلخل حجمی یا پیوستگی منافذ کافی نیست. روش تکمیلی باید با جنس ماده، ابعاد منافذ و هدف بررسی متناسب باشد.
همچنین، تخلخل بیشتر الزاماً به معنی زیست‌سازگاری بهتر نیست. اهمیت آن به کاربرد محصول، بافت هدف، طراحی و سایر ویژگی‌های ماده بستگی دارد.
انتخاب روش مناسب برای مشخصه‌یابی
انتخاب روش نباید صرفاً بر اساس در دسترس بودن دستگاه انجام شود. ابتدا باید مشخص شود که چه پرسشی قرار است پاسخ داده شود و چه اطلاعاتی برای ارزیابی ریسک لازم است.
برای مثال، اگر هدف تعیین شکل و ابعاد ذرات باشد، روش مناسب باید بتواند اندازه و شکل ذرات را در محدوده موردنظر ارزیابی کند. اگر هدف بررسی ترکیب شیمیایی سطح باشد، یک تصویر میکروسکوپی به‌تنهایی کافی نیست. اگر هدف اندازه‌گیری زبری باشد، روش باید پارامترهای کمی مرتبط را با شرایط اندازه‌گیری مشخص ارائه دهد.
در انتخاب روش، موارد زیر باید بررسی شوند:
- تناسب روش با جنس و شکل نمونه
- دامنه اندازه‌گیری و قدرت تفکیک
- محدودیت‌های روش در شناسایی یا اندازه‌گیری ویژگی موردنظر
- اثر آماده‌سازی نمونه بر نتیجه
- امکان بررسی نمونه در وضعیت نهایی یا نماینده محصول نهایی
- قابلیت مقایسه نتایج با نمونه مرجع یا نمونه‌های قبلی
- تناسب داده خروجی با تصمیم موردنیاز در ارزیابی ریسک
اصل کاربردی: روش مناسب، روشی نیست که صرفاً داده تولید کند؛ بلکه روشی است که داده معتبر و مرتبط با پرسش ارزیابی فراهم کند.
فرایند اجرایی پیشنهادی برای پیاده‌سازی مشخصه‌یابی
استاندارد ISO/TS 10993-19 چارچوبی برای مشخصه‌یابی ارائه می‌کند. مراحل زیر یک الگوی اجرایی پیشنهادی برای سازمان‌دهی کار آزمایشگاهی و مستندسازی است و نباید به‌عنوان بازنویسی لفظ‌به‌لفظ یا الزام مستقل استاندارد تلقی شود.
تعریف ماده و کاربرد وسیله پزشکی
در ابتدا باید مشخص شود نمونه متعلق به کدام جزء از وسیله پزشکی است، چه ماده‌ای در ساخت آن به کار رفته و کاربرد بالینی آن چیست.
اطلاعاتی مانند محل تماس با بدن، نوع و مدت تماس، فرایند ساخت، عملیات سطحی، روش استریلیزاسیون و شرایط نگهداری می‌توانند در تعیین پارامترهای مرتبط مؤثر باشند.
اگر وسیله از چند ماده تشکیل شده باشد، باید اجزایی که از نظر ارزیابی زیستی اهمیت دارند مشخص شوند. بررسی تنها یک جزء، بدون توجیه، لزوماً برای توصیف کل وسیله کافی نیست.
جمع‌آوری اطلاعات موجود
پیش از انتخاب آزمون‌های جدید، باید اطلاعات موجود بررسی شود؛ از جمله مشخصات مواد اولیه، اطلاعات تأمین‌کننده، داده‌های کنترل کیفیت، مشخصات طراحی، نتایج آزمون‌های قبلی و مستندات مربوط به فرایند تولید.
این اطلاعات می‌توانند به تعیین شکاف‌های دانشی کمک کنند. با این حال، مشخصات ماده اولیه لزوماً نماینده ویژگی‌های ماده در وسیله پزشکی نهایی نیست؛ زیرا فرایند ساخت و عملیات نهایی ممکن است ویژگی‌های آن را تغییر دهد.
تعیین پارامترهای مرتبط
در این مرحله، ویژگی‌هایی انتخاب می‌شوند که بررسی آن‌ها برای شناخت ماده و ارزیابی ریسک لازم است.
برای مثال، در یک ایمپلنت فلزی ممکن است شکل، ساختار سطح، وضعیت فازها و ویژگی‌های سطحی اهمیت داشته باشند. در یک غشای پلیمری ممکن است شکل و ابعاد، ساختار منافذ و ترشوندگی از پارامترهای مورد توجه باشند.
این مثال‌ها صرفاً برای نشان دادن نحوه انتخاب پارامتر هستند و فهرست آزمون الزامی برای این محصولات محسوب نمی‌شوند.
تدوین برنامه آزمون و آماده‌سازی نمونه
برنامه آزمون باید مشخص کند چه نمونه‌ای بررسی می‌شود، چه روش‌هایی به کار می‌روند، چه اطلاعاتی باید ثبت شوند و نتایج چگونه ارزیابی خواهند شد.
تا حد امکان، وضعیت نمونه باید نماینده محصولی باشد که در کاربرد موردنظر استفاده می‌شود. اگر نمونه به دلیل محدودیت روش نیاز به برش، پوشش‌دهی، خشک‌کردن یا آماده‌سازی خاص داشته باشد، باید مشخص شود که این اقدامات چه اثری ممکن است بر ویژگی مورد بررسی بگذارند.
برای مثال، پوشش‌دهی رسانا برای تصویربرداری SEM ممکن است مشاهده را تسهیل کند، اما باید در نظر داشت که پوشش اعمال‌شده می‌تواند بر برخی بررسی‌های سطحی یا شیمیایی اثر بگذارد. به همین دلیل، یک آماده‌سازی نمونه لزوماً برای همه روش‌ها مناسب نیست.
اجرای آزمون و کنترل کیفیت داده‌ها
آزمون‌ها باید با روش مستند و مناسب انجام شوند. اطلاعات مرتبط با دستگاه، روش، نمونه، آماده‌سازی، شرایط اندازه‌گیری و محدودیت‌های مشاهده باید ثبت شوند.
در صورت استفاده از چند روش، لازم است مشخص شود که هر روش به کدام پرسش پاسخ می‌دهد. برای مثال، تصویربرداری SEM می‌تواند برای مشاهده ساختار سطح استفاده شود، در حالی که اندازه‌گیری کمی زبری به روش اندازه‌گیری و پارامتر تعریف‌شده مناسب نیاز دارد.
تفسیر نتایج در چارچوب ارزیابی ریسک
نتایج نباید به‌صورت جدا از کاربرد وسیله پزشکی تفسیر شوند. باید مشخص شود که ویژگی مشاهده‌شده چه ارتباطی با خطر زیستی احتمالی دارد و آیا اطلاعات موجود برای نتیجه‌گیری کافی است.
اگر نتایج تفاوت مهمی را نشان دهند، ممکن است بررسی تکمیلی، مقایسه با نمونه مرجع، مشخصه‌یابی شیمیایی یا ارزیابی زیستی بیشتر لازم شود. این تصمیم باید بر اساس اهمیت تفاوت و ارزیابی ریسک گرفته شود، نه صرفاً وجود اختلاف آماری یا تصویری.
ارزیابی کیفی و کمی
مشخصه‌یابی می‌تواند اطلاعات کیفی، کمی یا ترکیبی از هر دو ارائه کند.
ارزیابی کیفی برای توصیف ویژگی‌ها، مشاهده ساختارها یا شناسایی تفاوت‌های ظاهری و ساختاری مفید است. برای مثال، مشاهده وجود شیارهای سطحی یا تفاوت آشکار در ساختار یک پوشش می‌تواند اطلاعات کیفی فراهم کند.
ارزیابی کمی به اندازه‌گیری پارامترهای مشخص و قابل گزارش می‌پردازد؛ مانند ابعاد، ضخامت، مقدار یک پارامتر زبری یا زاویه تماس.
در عمل، داده‌های کیفی و کمی می‌توانند مکمل یکدیگر باشند. تصویر میکروسکوپی ممکن است وجود یک ویژگی را نشان دهد، در حالی که اندازه‌گیری کمی برای مقایسه نمونه‌ها و تعیین میزان تفاوت لازم باشد.
با این حال، هر پارامتر الزاماً به هر دو نوع ارزیابی نیاز ندارد. روش و نوع داده باید متناسب با پرسش فنی انتخاب شود.
مقایسه و هم‌ارزی مواد
یکی از کاربردهای مهم مشخصه‌یابی، مقایسه مواد یا محصولات با یکدیگر است. برای مثال، ممکن است سازنده بخواهد نشان دهد که تغییر یک تأمین‌کننده، اصلاح فرایند یا استفاده از یک ماده جایگزین، ویژگی‌های مرتبط محصول را به‌طور معناداری تغییر نداده است.
در چنین شرایطی، صرف یکسان بودن نام شیمیایی ماده یا شباهت ظاهری دو محصول کافی نیست. لازم است ویژگی‌های مرتبط با ارزیابی ریسک مشخص شوند و داده‌های مقایسه‌ای مناسب فراهم شود.
در بررسی هم‌ارزی، موارد زیر می‌توانند اهمیت داشته باشند:
- یکسان بودن یا تفاوت ترکیب و مشخصات مواد اولیه
- تفاوت در فرایند ساخت یا عملیات سطحی
- وضعیت نهایی محصول و روش استریلیزاسیون
- تفاوت در ویژگی‌های سطحی و ساختاری مرتبط
- محل و مدت تماس با بدن
- کیفیت و کفایت داده‌های موجود برای پشتیبانی از نتیجه‌گیری
برای مثال، اگر دو قطعه از یک پلیمر ساخته شده باشند، اما یکی پوشش سطحی جدیدی داشته باشد، نمی‌توان صرفاً بر اساس یکسان بودن پلیمر پایه نتیجه گرفت که ویژگی‌های مرتبط با ارزیابی زیستی آن‌ها یکسان است.
در مقابل، مشاهده یک تفاوت جزئی نیز به‌تنهایی به معنای عدم هم‌ارزی زیستی نیست. اهمیت تفاوت باید با توجه به نوع ویژگی، میزان تغییر، کاربرد وسیله و پیامد احتمالی آن بررسی شود.
پیوست A استاندارد ISO/TS 10993-19:2020 به اصول قضاوت درباره هم‌ارزی مواد اختصاص دارد. با این حال، تصمیم نهایی باید بر اساس مجموعه شواهد مرتبط گرفته شود و نباید تنها به یک پارامتر یا یک روش آزمون متکی باشد.
گزارش مشخصه‌یابی بر اساس رویکرد ISO/TS 10993-19
گزارش مشخصه‌یابی باید به‌اندازه‌ای شفاف باشد که خواننده بتواند نمونه بررسی‌شده، روش به‌کاررفته، داده‌های حاصل و مبنای نتیجه‌گیری را درک کند.
یک ساختار پیشنهادی برای گزارش شامل بخش‌های زیر است:
- مشخصات نمونه: نام محصول، شناسه نمونه، سازنده و جزء مورد بررسی
- اطلاعات ماده: نوع ماده و اطلاعات موجود درباره ترکیب یا فرایند ساخت
- هدف بررسی: دلیل انتخاب پارامترها و پرسش فنی موردنظر
- روش‌ها: نام روش، دستگاه و اطلاعات ضروری درباره اجرای آزمون
- آماده‌سازی نمونه: هرگونه برش، پوشش‌دهی، تمیزکاری یا آماده‌سازی مؤثر بر اندازه‌گیری
- نتایج: داده‌های کیفی، کمی، تصاویر و توضیحات مربوط
- محدودیت‌ها: محدودیت روش، دامنه مشاهده و عوامل مؤثر بر تفسیر
- مقایسه: در صورت انجام، مشخصات نمونه مرجع و مبنای مقایسه
- تفسیر: ارتباط نتایج با ویژگی‌های ماده و کاربرد موردنظر
- نتیجه‌گیری: جمع‌بندی شواهد و نیاز احتمالی به بررسی تکمیلی
در گزارش‌های مورد استفاده برای پرونده‌های فنی و رگولاتوری، باید از تبدیل مشاهدات محدود به نتیجه‌گیری‌های گسترده خودداری شود. برای مثال، مشاهده سطح یکنواخت در چند تصویر SEM به‌تنهایی اثبات نمی‌کند که کل سطح محصول یکنواخت است یا ماده هیچ خطر زیستی ندارد.
همچنین، اگر هدف گزارش پشتیبانی از ارزیابی زیستی است، باید ارتباط هر نتیجه با پرسش ارزیابی روشن باشد. ارائه تصاویر و اعداد بدون تفسیر علمی کافی، ممکن است برای تصمیم‌گیری رگولاتوری کفایت نکند.
ارتباط ISO/TS 10993-19 با سایر بخش‌های مجموعه ISO 10993
این استاندارد در کنار سایر بخش‌های مجموعه ISO 10993 استفاده می‌شود. هر بخش پرسش مشخصی را در ارزیابی زیستی پاسخ می‌دهد و انتخاب آن باید بر اساس نوع خطر و اطلاعات موردنیاز انجام شود.
| استاندارد | موضوع اصلی | ارتباط با ISO/TS 10993-19 |
|---|---|---|
| ISO 10993-1 | ارزیابی زیستی در چارچوب مدیریت ریسک | تعیین چارچوب کلی ارزیابی و نیاز به داده‌های مرتبط |
| ISO 10993-5 | آزمون‌های سمیت سلولی برون‌تنی | بررسی پاسخ سلولی؛ مشخصه‌یابی ماده می‌تواند در تفسیر نتایج کمک‌کننده باشد |
| ISO 10993-12 | آماده‌سازی نمونه و مواد مرجع | اطلاعات مرتبط با آماده‌سازی نمونه برای آزمون‌های زیستی |
| ISO 10993-17 | ارزیابی ریسک سم‌شناختی اجزای تشکیل‌دهنده تجهیزات پزشکی | بررسی اهمیت سم‌شناختی مواد شیمیایی شناسایی‌شده و مواجهه مربوط |
| ISO 10993-18 | مشخصه‌یابی شیمیایی مواد تجهیزات پزشکی در فرایند مدیریت ریسک | بررسی ترکیبات شیمیایی؛ مکمل مشخصه‌یابی فیزیکی و سطحی |
| ISO 10993-9 | چارچوب شناسایی و اندازه‌گیری محصولات بالقوه تخریب | بررسی محصولات تخریب در صورت ارتباط با کاربرد |
| ISO 10993-13 | محصولات تخریب پلیمرها | بررسی اختصاصی تخریب مواد پلیمری |
| ISO 10993-14 | محصولات تخریب سرامیک‌ها | بررسی اختصاصی تخریب سرامیک‌ها |
| ISO 10993-15 | محصولات تخریب فلزات و آلیاژها | بررسی اختصاصی محصولات تخریب فلزی |
این استانداردها کارکردهای متفاوتی دارند و لزوماً در همه پروژه‌ها همگی موردنیاز نیستند. انتخاب بخش‌های مرتبط باید با توجه به کاربرد وسیله، اطلاعات موجود و نتایج ارزیابی ریسک انجام شود.
مثال‌های کاربردی از استفاده از ISO/TS 10993-19
مثال اول: ایمپلنت فلزی
فرض کنید سازنده یک ایمپلنت فلزی قصد دارد ویژگی‌های ماده نهایی را برای ارزیابی زیستی مستند کند.
بسته به طراحی و کاربرد محصول، بررسی شکل و ابعاد، ساختار سطح، زبری، وضعیت فازها و ویژگی‌های سطحی می‌تواند مفید باشد. روش‌هایی مانند SEM، پروفیلومتری یا XRD ممکن است برای پاسخ به پرسش‌های مشخص انتخاب شوند.
اگر هدف بررسی آزادسازی یون‌ها یا محصولات تخریب فلزی باشد، این پرسش باید در چارچوب مشخصه‌یابی شیمیایی یا استانداردهای مرتبط با تخریب نیز بررسی شود. تصویربرداری سطحی به‌تنهایی برای تعیین مقدار مواد آزادشده کافی نیست.
مثال دوم: غشای پلیمری مورد استفاده در یک وسیله پزشکی
در یک غشای پلیمری، شکل، ضخامت، ساختار سطح و ویژگی‌های مرتبط با تخلخل ممکن است برای کاربرد موردنظر اهمیت داشته باشند.
تصاویر SEM می‌توانند اطلاعاتی درباره ساختار سطح و برخی منافذ قابل مشاهده فراهم کنند. با این حال، اگر هدف تعیین تخلخل داخلی یا پیوستگی منافذ باشد، باید روش تکمیلی مناسب انتخاب شود.
همچنین، اگر غشا دارای افزودنی یا پوشش باشد، بررسی ویژگی‌های سطحی و اطلاعات شیمیایی باید بر اساس ماهیت ماده و ریسک احتمالی برنامه‌ریزی شود.
مثال سوم: تغییر فرایند ساخت یک قطعه پلیمری
فرض کنید سازنده روش پرداخت یا اصلاح سطح یک قطعه پلیمری را تغییر داده است. در این شرایط، مقایسه نمونه قبل و بعد از تغییر می‌تواند برای تعیین اینکه آیا ویژگی‌های مرتبط ماده تغییر کرده‌اند، مفید باشد.
پارامترهای مقایسه باید از قبل تعیین شوند. برای مثال، اگر هدف بررسی زبری سطح است، اندازه‌گیری باید با روش و شرایط قابل مقایسه انجام شود. اگر تغییر فرایند احتمال تغییر شیمی سطح را مطرح کند، ممکن است مشخصه‌یابی شیمیایی سطح نیز لازم باشد.
در پایان، اهمیت تفاوت‌های مشاهده‌شده باید در چارچوب ارزیابی ریسک بررسی شود. وجود تفاوت فنی به‌تنهایی اثبات‌کننده خطر زیستی نیست؛ همان‌طور که نبود تفاوت در یک پارامتر نیز ایمنی زیستی کل محصول را اثبات نمی‌کند.
آیا اجرای ISO/TS 10993-19 به معنای تأیید زیست‌سازگاری است؟
خیر. مشخصه‌یابی بر اساس این سند اطلاعاتی درباره ویژگی‌های ماده فراهم می‌کند، اما نتیجه آن به‌تنهایی معادل تأیید زیست‌سازگاری نیست.
برای نتیجه‌گیری درباره ایمنی زیستی، باید مجموعه شواهد مرتبط با وسیله پزشکی بررسی شود. این شواهد می‌توانند شامل اطلاعات ترکیب شیمیایی، ویژگی‌های فیزیکی و سطحی، نوع و مدت تماس، داده‌های علمی موجود، ارزیابی ریسک و نتایج آزمون‌های زیستی متناسب با کاربرد باشند.
در بعضی شرایط، داده‌های موجود و مشخصه‌یابی کافی ممکن است به پشتیبانی از تصمیم درباره نیاز یا عدم نیاز به آزمون‌های بیشتر کمک کنند. در شرایط دیگر، نتایج مشخصه‌یابی ممکن است نیاز به بررسی شیمیایی، آزمون زیستی یا ارزیابی تکمیلی را آشکار سازند.
بنابراین، تصمیم درباره کفایت شواهد باید موردی، مستند و متناسب با کاربرد وسیله باشد.
خطاهای رایج در تفسیر این استاندارد
یکسان دانستن ISO/TS 10993-19 و ISO 10993-18: اولی بر مشخصه‌یابی فیزیکی، فیزیکوشیمیایی، مورفولوژیکی و توپوگرافی مرتبط تمرکز دارد؛ دومی مشخصه‌یابی شیمیایی مواد را پوشش می‌دهد.
فرض اینکه همه آزمون‌های جدول استاندارد باید انجام شوند: پارامترها و روش‌ها باید بر اساس ارتباط آن‌ها با ارزیابی ریسک انتخاب شوند.
نتیجه‌گیری درباره زیست‌سازگاری تنها از روی تصاویر SEM: تصاویر میکروسکوپی برای توصیف ساختار مفیدند، اما جایگزین ارزیابی جامع زیستی یا شیمیایی نیستند.
فرض اینکه سطح صاف‌تر الزاماً ایمن‌تر است: زبری و توپوگرافی باید با توجه به نوع ماده، محل تماس و کاربرد بررسی شوند. هیچ قاعده عمومی وجود ندارد که صاف‌تر بودن سطح را در همه کاربردها معادل زیست‌سازگاری بهتر بداند.
نادیده گرفتن وضعیت محصول نهایی: ماده اولیه ممکن است پس از ساخت، عملیات سطحی یا استریلیزاسیون ویژگی‌های متفاوتی داشته باشد. انتخاب نمونه باید با هدف بررسی و نمایندگی آن از محصول موردنظر سازگار باشد.
استفاده از مشخصه‌یابی سطحی به‌جای بررسی محصولات تخریب: اگر پرسش درباره محصولات تخریب یا مواد آزادشده باشد، باید روش‌ها و بخش‌های مناسب مجموعه ISO 10993 انتخاب شوند.
جمع‌بندی
ISO/TS 10993-19:2020 یکی از اسناد مکمل مهم در ارزیابی زیستی تجهیزات پزشکی است که به مشخصه‌یابی ویژگی‌های فیزیکی، فیزیکوشیمیایی، مورفولوژیکی و توپوگرافی مواد می‌پردازد. این مشخصه‌یابی به شناخت بهتر ماده، مقایسه نمونه‌ها، بررسی تغییرات فرایند ساخت و پشتیبانی از تصمیم‌های مبتنی بر ریسک کمک می‌کند.
اجرای صحیح این رویکرد مستلزم تعریف روشن هدف، انتخاب پارامترهای مرتبط، استفاده از روش‌های مناسب، ثبت محدودیت‌ها و تفسیر نتایج در چارچوب کاربرد بالینی است.
نتیجه کاربردی برای تولیدکنندگان و آزمایشگاه‌ها: پیش از انتخاب آزمون، ابتدا مشخص کنید چه ویژگی‌ای باید شناخته شود و این اطلاعات قرار است به کدام تصمیم در ارزیابی زیستی کمک کند. سپس روش متناسب را انتخاب کرده و نتایج را در کنار مشخصه‌یابی شیمیایی، اطلاعات محصول و سایر شواهد مرتبط تفسیر کنید. این رویکرد از انجام آزمون‌های غیرضروری و نتیجه‌گیری‌های فراتر از شواهد جلوگیری می‌کند.
